Anticorps antilymphocytaires
(dernière mise à jour 2003)
Les travaux de Woodruff (1963) avaient montré chez le rat la remarquable capacité des sérums antilymphocytaires (SAL) à diminuer les réactions d'immunité cellulaire et à prolonger les greffes de peau. Après leur première utilisation en transplantation rénale humaine (Starzl 1966), de très nombreux travaux ont précisé les propriétés et les conditions d'utilisation de cette classe d'immunosuppresseurs.
1. Anticorps polyclonaux
Production : Les antigènes utilisés sont des populations lymphocytaires de provenance variée : les lymphocytes de la rate, du sang périphérique, du canal thoracique d'abord utilisés ont été abandonnés au profit du thymus ou de cultures de lymphoblastes. L'animal utilisé est le cheval, ou plus volontiers le lapin. Les anticorps parasites susceptibles d'avoir une action néfaste (globules rouges, plaquettes, stroma conjonctif) sont éliminés par absorptions successives. La fraction IgG est isolée : le terme de "globulines antilymphocytaires" (GAL ou ALG) ou "globulines antithymocytaires "(ATG) a justemment supplanté celui de "sérums"antilymphocytaires.
Mécanisme d'action : les ALG/ATG induisent une lymphopénie soit par un processus de lyse avec intervention du complément (ADCC), soit par une processus d'opsonisation par laquelle les lymphocytes recouverts d'anticorps sont captés par le système réticulo-endothélial. Mais leur action immunosuppressive n'est pas complètement liée à la lymphopénie, et d'autres mécanismes ont été invoqués comme le masquage des récepteurs cellulaires à la surface des cellules T.On a montré que les ALG/ATG avaient de nombreuses activités, par exemple anti CD-4, anti CD-3, anti CD 45. Cette complexité explique qu'aucun test invitro ne reflète exactement l'activité réelle du produit.
Effets secondaires : les ALG/ATG sont en général bien tolérées, les techniques actuelles de purification permettant d'éliminer les effets secondaires autrefois notés (température, érythème, thrombopénie), et les accidents graves du type réaction anaphylaxique ou maladie sérique, les sujets développant très rarement des anticorps anti-protéine étrangère.Leur effet secondaire le plus important est l'augmentation du risque d'infections virales, surtout à CMV.
Mode d'emploi : les ALG/ATG sont utilisées à la dose standard de 10 à 15 mg/kg/j administrée par voie intraveineuse sur une période de 4 à 6 heures. On utilise une voie veineuse centrale, en tout cas une veine large, compte tenu du risque de réaction inflammatoire de la paroi veineuse. Le comptage des cellules T3 reconnues par l'anticoprs monoclonal OKT3 permettrait d'affiner la posologie, le but étant de maintenir le taux de T3 au dessous de 10%. De nombreux essais ont montré que des doses moins importantes, 5mg/kg/j, voir 1mg/kg/j , étaient également efficaces.
L'efficacité des ALG/ATG a été difficile à démontrer étant donné la difficulté de standardiser des lots produits en petite quantité. Avant l'ère de la ciclosporine, on admettait que les ALG/ATG amélioraient de 5 à 15% la survie du greffon à 1 an. Actuellement elles sont utilisées surtout dans la période d'induction, associées aux corticostéroïdes et à l'azathioprine ou mycophénolate mofétil, permettant l'introduction retardée de la ciclosporine à un moment où la fonction rénale est repartie. Utilisées comme traitement d'un rejet aigu, les ALG/ATG entrainent un taux de réversibilité d'environ 75%.
Anticorps antilymphocytaires
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2. Anticorps monoclonaux
La fusion d'un plasmocyte en provenance d'une souris immunisée ontre un antigène et d'une cellule myélomateuse donne un hybridome capable de produire des anticorps monoclonaux (AcMo)spécifique de l'antigène choisi (Köhler et Milstein 1975).Par rapport aux polyclonaux, l'avantage des anticorps monoclonaux est évident : production quasi illimitée et homogène d'un anticorps ayant une spécificité déterminée et immunosuppression "sélective" puisqu'il devient théoriquement possible d'agir sur les différents composants de la réponse immune.
1.L'OKT3, premier anticorps monoclonal utilisé en transplantation rénale humaine (1981), est dirigé contre le complexe récepteur T/molécule CD3 ( le récepteur T des lymphocytes, associé à la molécule CD3 reconnaît l'antigène et , avec l'aide de molécules d'adhésion, provoque l'activation complète des lymphocytes T). Son mécanisme d'action est double : disparition rapide de presque toutes les cellules T CD3 du sang périphérique par cytolyse, et modulation antigénique avec internalisation du complexe CD3-OKT3, la cellule devenant immuno-incompétente.
La dose recommandée est de 5mg/j, administrés en "bolus" intraveineux ; des doses plus faibles, 2mg/j, semblent tout aussi efficaces. L'OKT3 est utilisé soit en induction , permettant d'obtenir une période postopératoire sans rejet, soit en traitement de rejet aigu résistant à un premier traitement par méthylprednisolone ou globulines antilymphocytaires : le taux de réversibilité est d'environ 80%.Pendant la durée du traitement, de 10 à 14 jours, les doses des autres immunosuppresseurs sont volontiers diminuées. Comme avec les anticorps polyclonaux, le risque de l'OKT3 est une diminution excessive de l'immunité cellulaire, avec survenue des infections opportunistes, et le risque de la carcinogénèse.
Son efficacité est contrebalancée par la survenue, fréquente, à la 1° ou 2° injetcion, d'un " syndrome de la première dose" sévère (température, frissons, dyspnée, vomissements, parfois oedème aigu du poumon) dû à un relargage d'interleukine IL2, d'interféron et surtout de tumor necrosis factor, du fait de l'activation des cellules T produites par l'anticorps. Une prémédication avec des corticoïdes, des antihistaminiques, des anti-inflammatoires doit être faite pour diminuer l'intensité de ce syndrome. Un état d'hyperhydratation doit être corrigé (diurétiques, dialyse) pour éviter une oedème pulmonaire. De plus, 80% des patients s'immunisent contre l'OKT3 avec apparition d'anticorps neutralisants, expliquant de possibles échecs, la fréquence des rebonds notés dans près de la moitié des cas, et surtout la difficulté de réutiliser le produit pour traiter un nouvel épisoge de rejet; dans ce dernier cas, son efficacité dépend alors du taux d'anticorps anti-souris, avec échec s'il est élevé.
| Anticorps monoclonaux OKT3 (Orthoclone®,Cilag ): 5 mg/kg/j, ou "faible dose" 2 mg/kg/j |
2.Anticorps dirigés contre les recepteurs de l'interleukine 2 (anti alpha-IL-2R (CD25)) : récemment commercialisés, ils donnent une immunosuppression plus spécifique que l'OKT3 ou l'ATG, la chaine alpha du récepteur à l'IL-2 n'étant exprimée que sur les cellules T activées. Le basiliximab (Simulect ®, Novartis) est un produit "chimérisé" (approximativement 75% humain et 25% murin) et le daclizumab (Zenapax ®,Roche) un produit "humanisé" (approximativement 90% humain et 10% murin), c'est à dire qu'ils ne retiennent des anticorps murins parentaux que les régions variables responsables de la liaison au récepteur de l'IL-2, les portions constantes des anticoprs correspondant à la structure d'une immunoglobuline humaine de classe IgG1.Ils sont plus efficace que le premier monoclonal antiIL-2R (33B3.1) préparé chez le rat, car ils ne produisent pas d'anticorps neutralisants. Ils sont bien tolérés, n'induisant pas de libération de cytokines comme avec l'OKT3.
La demi-vie du daclizumab est de 20 jours, et la saturation des récepteurs IL-2 est maintenue à une concentration de 0,5 micrograms/ml; pour le basiliximab, la demi-vie est de 7 jours, et la saturation des récepteurs de l'IL-2 est maintenue à une concentration de 0,2 micrograms/l. Les protocoles recommandés comportent une première administration en pré-opératoire, et 3 à 5 administrations ultérieures en fonction de cette demi-vie. Mais de nombreuses variations sont en cours d'études.
Ces deux produits ont une efficacité comparable, réduisant d'environ 10 à 15% l'incidence des rejets aigus, qu'ils soient introduits dans les associations CsA + stéroïdes, dans le classique triple traitement CsA + stéroïdes + AZA, ou CsA + stéroïdes + MMF.On note une tendance à un nombre plus faible de rejet cortico-résistants nécessitant un traitement par anticoprs polyclonaux. Les différents protocoles utilisés permettent d'obtenir une survie du greffon de 95% à 1 an, résultat d'autant plus remarquable qu'il n'y a pas d'augmentation du taux des infections bactériennes ou virales, en particulier chez les malades à risque comme les diabétiques. Plusieurs protocoles en cours d'évaluation les utilisent sans corticostéroïdes.
3. D' autres anticorps monoclonaux, dirigés contre d'autres cibles, , sont en voie d'évaluation et d'introduction sur le marché :
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