ATTEINTE RENALE AU COURS DU MYELOME

D.Fries, mise à jour mars 2004

Chez environ la moitié des patients présentant un myélome on note une atteinte rénale due à la production excessive de chaînes légères d'immunoglobulines monoclonales, réalisant 2 types anatomo-cliniques de néphropathie :

• la néphropathie tubulo-interstitielle avec cylindres caractéristique du "rein myélomateux"
• la néphropathie par dépôts (glomérulaires et/ou tubulo-interstitiels) : soit dépôts de fibrilles d'amylose de type AL, soit dépôts non fibrillaires de chaînes légères (maladie de Randall), ces dépôts pouvant survenir également dans d'autres dysglobulinémies monoclonales.

Il est vraisemblable que c'est le type biochimique des chaînes légères qui détermine leur potentiel néphrotoxique, soit l'absence d'atteinte rénale, soit le type de cette atteinte : l'injection à des souris des chaînes légères provenant de patients présentant un de ces 3 types de néphropathies déclanche la même forme d'atteinte rénale. De plus, les chaînes de type lambda sont prédominantes dans l'amylose, et les chaînes de type kappa dans les dépôts non fibrillaires. Il est enfin exceptionnel que 2 types d'atteinte coexistent chez le même malade.

La néphropathie tubulo-interstitielle, ou rein myélomateux

1. Pathologie : la lésion caractéristique est faite de cylindres tubulaires volumineux, denses, de structure lamellaire, entourés d'une réaction macrophagique avec cellules géantes, obstruant les tubes distaux et collecteurs. Ces cylindres contiennent des chaînes légères d'immunoglobulines, de l'albumine et de la protéine de Tamm-Horsfall (muco-protéine sécrétée par la branche ascendante de l'anse de Henle, constituant la matrice de tous les cylindres). Différents facteurs vont influencer la formation des cylindres : la plus ou moins grande affinité des chaînes légères pour la protéine de TH, leur point isoélectrique (charge cationique des chaînes légères facilitant la fixation à la protéine de TH anionique, d'où l'intérêt de l'alcalinisation des urines), la capacité des chaînes légères à former des agrégats qui vont se déposer dans les tissus. Mais la néphrotoxicité des chaînes légères s'exerce également vis à vis des cellules tubulaires avec atrophie, desquamation, et présence en microscopie électronique de cristaux de la chaîne légère: leur accumulation dans la cellule, du fait de leur réabsorption , surtout au niveau du tube proximal, modifierait l'activité des lysosomes. Fibrose interstitielle et infiltration de cellules mononuclées non spécifiques accompagnent les lésions tubulaires.

2.Clinique : l'atteinte rénale est en général observée chez un sujet dont le myélome est connu; mais elle peut être isolée et précéder de plusieurs mois les premiers signes du myélome.

1. La protéinurie, d'importance variable, sans hématurie microscopique associée, est constituée presque en totalité de chaînes légères d'immunoglobulines, parfois de l'Ig monoclonale entière. On sait que les chaînes légères ne sont pas détectées par les bandelettes du type Albustix®, et les propriétés physico-chimiques mise en évidence par la réaction de Bence-Jones (précipitation de la protéine urinaire à 60°C et redissolution à 90°C) sont inconstantes. Par contre, la recherche de protéinurie par l'acide sulfosalicylique, qui détecte toutes les protéines, est positive, et surtout l'électrophorèse et l'immunoélectrophorèse des urines sont indispensables: elles doivent être demandées chez tout adulte présentant une insuffisance rénale avec un sédiment urinaire normal et une recherche de protéinurie par bandelette négative ou faiblement positive. La tubulopathie, de type proximal avec syndrome de Fanconi, est très rare, témoin d'une toxicité particulière des chaînes légères kappa vis à vis des cellules tubulaires.
2. L' insuffisance rénale est fréquente, évoluant plus ou moins rapidement vers la phase terminale. Un épisode d'insuffisance rénale aigue, oligo-anurique ou à diurèse conservée, peut émailler cette évolution, en général provoquée par des facteurs favorisants la précipitation des cylindres intra-tubulaires, et eux-mêmes en rapport avec l'évolution du myélome : *hypercalcémie due à la résorption osseuse et entraînant anorexie, vomissements, polyurie; *déshydratation secondaire à l'hypercalcémie, aux traitements (diurétiques, chimiothérapie); *médicaments néphrotoxiques ( antii-inflammatoires non stéroidiens chez ces malades hyperalgiques). Le rôle déclanchant des produits de contraste iodés est devenu heureusement exceptionnel.
3. Le diagnostic étiologique de la néphropathie est en général facile : douleurs osseuses, vitesse de sédimentation élevée, pic monoclonal sanguin et urinaire, plasmocytose médullaire, lésions osseuses, hypercalcémie ( présente chez 15% des malades). Lors d' un épisode inaugural d'insuffisance rénale aigue, on pourra avoir recours à une biopsie rénale, montrant les images typiques de la néphropathie tubulo-interstitielle avec cylindres.
4. Le traitement est double : d'une part celui du myélome (poly-chimiothérapie lourde en adaptant les doses au degré d'insuffisance rénale, autogreffe de cellules souches), d'autre part celui de la néphropathie proprement dite : diurèse abondante autour de 3 litres et alcalinisation des urines (bicarbonate de sodium ou sirop de THAM) pour faciliter la solubilisation des chaînes légères. En cas d'insuffisance rénale aigue, l'intérêt des plasmaphérèses reste controversé. Les progrès du traitement hématologique font que le rein myélomateux n'est plus une contre-indication à l'épuration extrarénale, qu'il s'agisse de l'hémodialyse ou dialyse péritonéale, la décision devant tenir compte de l'âge du malade et des lésions osseuses dont dépend la qualité de vie escomptée. Les cas de transplantation rénale avec survie à 5 ans se multiplient.

La néphropathie par dépôt d'immunoglobulines

1.Amylose : la survenue d'une amylose au cours du myélome est notée avec une fréquence variable, de 5% à 15%, surtout myélomes à chaînes légères lambda. Les localisations tissulaires et la séméiologie clinique (syndrome néphrotique) sont celles décrites dans l'amylose AL. Le pronostic est très mauvais, avec une survie moyenne < 12 mois, très inférieure à celle d'un myélome sans amylose.

2.Maladie des chaînes légères (syndrome de Randall) : les dépôts de chaînes légères surviennent dans des conditions identiques à celles qui donnent l'amylose AL, mais, pour des raisons mal élucidées, les chaînes légères produites en excès ne prennent pas de structure fibrillaire et n'ont pas les propriétés tinctoriales de l'amylose (rouge Congo négatif).

Pathologie : l'atteinte rénale est constante, associant

• des lésions tubulaires : basales très épaissies, doublées en microscopie électronique par des dépôts granuleux, denses,
• des lésions glomérulaires : nodules PAS +, un peu analogues à ceux de la glomérulosclérose diabétique, plus ou moins associés à une prolifération endo/extra-capillaire.
• en immunofluorescence : fixation d'un sérum spécifique anti-chaîne légère le long des basales tubulaires et, moins constamment, dans les nodules glomérulaires

Cliniquement, c'est le tableau d'une néphropathie glomérulaire avec protéinurie, voire syndrome néphrotique. On recherchera des signes de localisation extra-rénale, en particulier hépatique ou cardiaque. L'évolution est en général rapidement défavorable.