ATTEINTES RENALES AU COURS DE L'INFECTION A VIH

D.Fries (mise à jour février 2004)

L'atteinte rénale est relativement fréquente au cours de l'infection par le VIH (virus de l'immunodépression humaine), mais sa prévalence exacte varie en fonction des différences de recrutement, des stades de l'infection (schématiquement 50% de formes asymptomatiques, 20% avec symptomes, 30% de sida avéré), et du type d'atteinte rénale, non spécifique ou spécifique.

L'atteinte rénale peut être non spécifique, due à un des nombreux facteurs surimposés intervenant au cours de la maladie, et se manifestant souvent par une insuffisance rénale aigue (IRA), qui peut être soit un épisode transitoire justifiant un traitement par épuration extra-rénale, soit le plus souvent une manifestation préterminale de l'infection associée à d'autres défaillances viscérales :

• IRA fonctionnelle pré-rénale ou par nécrose tubulaire en rapport avec une déshydratation avec hyponatrémie liée à des troubles digestifs ( vomissements, diarrhées, malabsorption malnutrition), une perte de sel due à un trouble de la réabsorption du sodium, survenue d'une septicémie, insuffisance respiratoire, hypotension artérielle avec état de choc.
• médicaments néphrotoxiques : pentamidine, amphotéricine B, aminoglycosides, foscarnet, antinéoplasiques, antiinflammatoires non stéroidiens, néphrite interstitielle en rapport avec le trimethoprim-sulfamethoxazole.
• obstruction tubulaire : hyperuricosurie secondaire à la chimiothérapie, cristallurie après administration intraveineuse d'acyclovir ou sulfamide, surtout d'indinavir (8% de signes urologiques avec cristallurie 5%, lithiase 3%).
• atteinte glomérulaire : glomérulonéphrite aigue post-infectieuse d'origine bactérienne, glomérulonéphrite membranoproliférative en rapport avec une surinfection par hépatite C avec ou sans cryoglobulinémie mixte.
• infiltrations néoplasiques : sarcome de Kaposi, lymphome.
• infections parenchymateuses : staphylocoque, mycoses.

On notera que la fréquence de l'IRA chez les sujets HIV+ a diminué en raison des rapides progrès intervenus dans le traitement de la maladie.

La néphropathie associée au VIH (N-VIH) est une atteinte spécifique, dont la fréquence augmente depuis le début de l'épidémie en 1983. Exceptionnelle chez les sujets de race blanche, elle touche aux Etats-Unis les sujets d'origine hispanique et surtout les Noirs : les auteurs américains estiment que 10% des sujets HIV + développeront une N-HIV, qui est à l'origine de 1% des nouveaux cas d'IRC en 1996, mais beaucoup plus chez les Noirs ou elle est devenue la 3° cause d'insuffisance rénale chronique (après le diabète et l'hypertension artérielle). En Europe, elle a été décrite chez les sujets originaires d'Afrique Noire ou des Caraïbes. Dans la moitié des cas il s'agit de toxicomanes, dans 1/3 des cas d'homosexuels. D'abord considérée comme pouvant survenir à n'importe quel stade d'évolution de l'infection, la N-VIH est en général une manifestation tardive, chez des sujets ayant un chiffre de CD4 < 250cellules/mm3 et/ou réunissant les critères du stade sida.

Les signes cliniques sont schématisés dans le tableau suivant :

Le diagnostic est fait par la biopsie rénale qui montre l'association de lésions glomérulaires et tubulo- interstitielles :

• les glomérules sont le siège de lésions du type hyalinose segmentaire et focale, l'intensité des lésions intéressant rapidement tout le glomérule, avec collapsus des anses capillaires ("collapsing focal glomerulosclerosis").Les podocytes sont hypertrophiés, vacuolisés et se détachent des membranes basales (diapo).On note l'expansion du matériel mésangial avec en immunofluorescence de rares dépôts peu spécifique d'IgM et C3, très rarement IgA
• les lésions tubulaires sont constantes, faite d'une dilatation tubulaire intéressant tous les segments d'un même nephron; l'épithélium tubulaire est nécrosé et la lumière tubulaire est remplie de cylindres hyalins, l'ensemble réalisant des images de néphropathie micro-kystique caractéristiques.
• l'interstitium est oedémateux , occupé par un infiltrat plus ou moins dense de cellules mononucléées, avec prédominance de lymphocytes TCD8.
• la microscopie électronique révèle, dans environ les 2/3 des cas, dans les cellules endothéliales des capillaires glomérulaires et dans les cellules épithéliales tubulaires la présence de structures réticulo-tubulaires : mais ces inclusions, évocatrices, ne sont pas spécifiques de la N-HIV, elles sont observées dans d'autres néphropathies, en particulier le lupus érythémateux et chez les sujets traités par l'interferon-alpha, et elles sont considérées comme le témoin d'un taux élevé d'interferon-alpha circulant.

L'évolution défavorable est rapide, se faisant vers le stade terminal en quelques semaines ou mois. Les tentatives avec les corticoïdes ont donné des résultats controversés, une amélioration du syndrome néphrotique, voire même de l'insuffisance rénale, ayant été rapportée. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont utiles pour contrôler le syndrome néphrotique. En ce qui concerne le traitement antiretrovirus, la monothérapie par la zidovudine (AZT) s'est révélée dans l'ensemble inefficace vis à vis de la néphropathie. Par contre, les résultats préliminaires avec une triple thérapie montrent quelques cas où il a été possible de stabiliser, voire renverser l'évolution des lésions rénales; à l'heure actuelle la difficulté de réaliser des  essais randomisés et contrôlés explique que l'on ne sait pas si à un stade précoce la triple thérapie est capable de prévenir l'apparition de la néphropathie. En pratique, la triple thérapie associée à un inhibiteur de l'enzyme de conversion et aux corticoïdes semble le traitement actuellement préconisé.

La dialyse est indiquée chez ces malades. Les premiers résultats d'hémodialyse chez les sujets au stade sida ont été dans l'ensemble désastreux, faisant de cette condition une contre-indication dans beaucoup de centres. Des séries plus récentes, et sans triple thérapie, ont reflété les progrès multifactoriaux dans le traitement du sida, avec des survies à plus de 5 ans. La systématisation de la triple thérapie permet de penser que les améliorations sont possibles. Si l'on choisit l'hémodialyse, il faudra proscrire les membranes bio-incompatibles pour éviter de majorer une insuffisance médullaire déjà induite par la triple thérapie, et également de stimuler la producion de cytokines. Si l'on choisit la dialyse péritonéale, la déperdition protidique devra être particulièrement controlée. Il n'y a pas de précautions particulières à prendre pour le personnel soignant autres que celles, très strictes, utilisées pour la prévention des hépatites. Un seul cas de transmission a été documenté aux Etats-Unis entre 1991 et 1994. La transplantation rénale reste contre-indiquée, alors que son indication chez les sujets asymptomatiques est un sujet en discussion : des résultats excellents (100% de survie du malade et du greffon à 1 an) ont été rapportés chez des sujets recevant  des inhibiteurs de la calcineurine, et on a montré que la ciclosporine et le tacrolimus, outre leur action d'inhibition de l'activation des cellules T,  avaient également une action inhibitrice sur le replication virale. Il est possible que l'expérience de  la transplantation chez ces malades conduisent à utiliser ces immunosuppresseurs, en plus des traitements précités.

La pathogénie de la N-VIH est difficile à cerner. Le fait qu'elle n'existe pas chez les sujets de race blanche suggère un co-facteur génétique. L'atteinte des structures glomérulaires par un mécanisme indirect est possible, l'infection à VIH entrainant une dysrégulation des cytokines inflamatoires (interferon gamma, tumor necrosis factor alpha, IL1, IL6, IL10) et fibrogéniques ( TGF beta,Fibroblast Growth Factor) dont la production est augmentée. Cette dysrégulation pourrait créer un environnement favorable à l'action directe du virus vis à vis des cellules cibles glomérulaires et tubulaires, comme les modèles complexes de transplantation entre souris transgéniques et normales semblent le prouver, de même que la mise en évidence de la présence du genome viral dans ces cellules.

La spécificité de la N-VIH a été très discutée. En effet, aucune des lésions prise séparément n'est pathognomonique de l'infection à VIH, et l'association de lésions glomérulaires type HSF avec une atteinte tubulo-interstitielle et la présence d'inclusions tubuloréticulaires peut se voire dans d'autres néphropathies :

• en particulier celle rencontrée chez les héroïnomanes. La N-HIV et la néphropathie dûe à l'héroïne sont-elles une même maladie ? La réponse est négative. D'une part, des données cliniques les différencient : la néphropathie de l'héroïnomane s'accompagnant d'hypertension artérielle, d'une diminution du volume des reins, de lésions histologiques moins destructives, et d'une évolution moins rapide vers l'IRC. D'autre part et surtout, les lésions de N-HIV ont été notées chez des sujets HIV+ en dehors de toute intoxication.
• par ailleurs, la glomérulonéphrite du type HSF, dans sa variante "collapsante", n'est pas synonyme d'infection à HIV, puisqu'elle peut être notée dans des conditions très différentes, en particulier chez des sujets présentant un syndrome du type LED ou une infection à virus HCV ou HTLV.1: dans tous ces cas, les malades présentent le même tableau clinique d'une néphropathie "aggressive", avec protéinurie massive et évolution rapide de l'insuffisance rénale.

Cependant, l'image histologique de la N-HIV est suffisamment évocatrice pour justifier son autonomie et en pratique susciter la recherche d'une infection à VIH méconnue.

D'autres lésions glomérulaires, distinctes de la N-HIV, du type glomérulonéphrite proliférative à immuns complexes ont été décrites chez des malades infectés par le VIH, en général de race blanche. Cliniquement, l'évolution est moins sévère, la protéinurie moins importante, l'hématurie plus fréquente. Ces immuns complexes, dérivés de la circulation ou formés in situ, dirigés contre l'antigène HIV, sont à prédominance d' IgG ou d'IgA. Une infection à VIH pourrait également être à l'origine de microangiopathie thrombotique