REIN ET AFFECTIONS MALIGNES

D.Fries, mise à jour février 2004

Les atteintes rénales sont fréquentes chez les malades présentant une affection maligne. Les mécanismes mis enjeu sont très différents, qu'il s'agisse de l'atteinte directe de la tumeur ou de ses métastases,  de la néphrotoxicité des traitements, de la survenue d'un syndrome paranéoplasique, cette diversité expliquant que  toute la symptomatologie néphrologique puisse être rencontrée. Le problème particulier de la survenue d'une affection maligne chez un transplanté est envisagé dans un autre document (transplantation rénale et cancer). Il en est de même de la relation inverse "urémie-cancer", c'est à dire l'éventuelle existence d'une prédisposition au cancer chez l'urémique : très discutée, elle semble modeste, néanmoins significative.

Atteinte directe par envahissement tumoral

Néphropathie par obstacle : l'obstruction des voies urinaires peut être due à un cancer de la prostate ou de la vessie. L'obstruction urétérale  est particulièrement fréquente, due à l'extension locale des tumeurs du petit bassin, à la métastase d'un cancer à distance (sein, colon, poumon), à une fibrose retro-péritonéale, à des adénopathies (lymphome malin).Le tableau clinique est celui d'une néphropathie par obstacle, et le diagnostic repose sur l'échographie, le scanner, éventuellement l'opacification directe de la voie excrétrice.

Infiltration néoplasique du parenchyme rénal :

Hémopathies malignes : au cours des leucémies et des lymphomes, l'infiltration du parenchyme rénal par les cellules malignes survient dans environ 60% des cas. Elle est nodulaire ou diffuse, uni ou bilatérale. Elle est souvent asymptomatique, parfois à l'origine d'une protéinurie minime; elle peut entraîner une insuffisance rénale aigue avec gros rein palpable. Le diagnostic est difficile du fait du grand nombre de causes potentielles d'atteintes rénales au cours des hémopathies malignes. L'échographie peut montrer une augmentation du volume des reins, avec disparition de la différenciation cortico-médullaire et absence de dilatation des voies excrétrices. Le diagnostic ne peut être affirmé que par la biopsie rénale, qui met en évidence l'infiltration diffuse et monomorphe du tissu interstitiel par les cellules malignes. La radiothérapie locale, associée ou non à la chimiothérapie, peut être efficace, permettant en quelques jours le retour à la normale de la fonction rénale, au moins de manière transitoire. Les mesures nécessaires pour prévenir un syndrome de lyse tumorale (diurèse abondante, allopurinol) seront içi particulièrement utiles.

Tumeurs viscérales : les métastases intrarénales des tumeurs solides non hématologiques ne sont pas exceptionnelles, notées dans près de 7% des autopsies de sujets décédés de cancers, surtout cancer du poumon et mélanome. Elles se développent à un stade tardif de l'évolution : souvent bilatérales, peu ou pas vascularisées à l'angiographie, elles restent le plus souvent asymptomatiques.On a décrit de rares cas de compressions vasculaires, soit de l'artère rénale avec hypertension artérielle, soit de la veine rénale avec thrombose.

Glomérulopathies paranéoplasiques :

L'amylose n'est pas envisagée ici, et on rappelle simplement q'un un syndrome néphrotique par néphropathie amyloïde peut être en rapport avec * une amylose primitive due aux dépôts de fragments de chaines légères au cours d'un myélome, ou * une amylose secondaire dont des cas ont été décrits au cours de la leucémie lymphoïde chronique, de la maladie de Hodgkin et surtout du cancer du rein : environ 3% des cancers du rein sons associés avec une amylose de type AA, à l'origine d'un syndrome néphrotique, dont la disparition après néphrectomie a pu être observée.

En dehors de l'amylose, la fréquence des syndromes néphrotiques, et plus particulièrement des lésions de glomérulonéphrite extra-membraneuse, a été mise progressivement en évidence au cours de différentes affections malignes, la relation tumeur-néphropathie n'étant du reste pas toujours facile à affirmer, la régression des signes rénaux parallèlement à celle de la tumeur, et leur réapparition en cas de récidive, ne pouvant pas toujours être documentée pour de nombreuses raisons. La prévalence des cancers chez les adultes présentant un syndrome néphrotique est évaluée entre 11 et 13%, et jusqu'à 22% chez les sujets de plus de 60 ans présentant une GN extramembraneuse.

Glomérulopathies et cancers viscéraux : les cancers en cause sont pulmonaires (50% des cas) et digestifs (20%),et on peut relever la rareté des tumeurs du sein ou de l'utérus.

Dans les 2/3 des cas, les lésions glomérulaires sont du type glomérulonéphrite extramembraneuses, les lésions étant identiques aux GNEM idiopathiques,un plus grand nombre de leucocytes polynucléaires étant souvent noté dans les anses capillaires. Très caractéristique est le fait que dans 40 à 45% des cas le syndrome néphrotique précède de plusieurs mois les premiers signes de la tumeur, qu'il soit contemporain du diagnostic de cancer dans une proportion analogue, qu'il le suive dans le reste des cas. L'évolution est le plus souvent rapidement défavorable du fait de l'évolution de la tumeur; dans un petit nombre de cas, la régression du syndrome néphrotique accompagne le traitement du cancer, mais les contrôles histologiques manquent pour affirmer qu'il ne s'agit pas d'une régression spontanée de la néphropathie, éventualité bien connue de ce type de lésion. La fréquence de l'étiologie cancéreuse à l'origine d'une GNEM de l'adulte, environ 10% des cas, pose le problème des examens à pratiquer systématiquement chez un adulte présentant un syndrome néphrotique et chez lequel la biopsie révèle une lésion extramembraneuse : en dehors des examens de routine, la plupart des auteurs retiennent l'indication d'une colonoscopie et d'une fibroscopie bronchique, ainsi que celle d'une surveillance très stricte si la tumeur n'a pas été détectée lors des premières investigations.

D'autres lésions glomérulaires sont possibles :

• GN à dépôts d'IgA , parfois associé à un purpura , et on suspectera une origine paranéoplasique (cancer du poumon à petites cellules, cancers de la cavité buccale ou du pharynx) si le malade ne présente pas de cryoglobuline et si son âge est > 60 ans.
• GN extracapillaire, le tableau de GN rapidement progressive pouvant être complété par la présence d'ANCA +
• GN membranoproliférative signalées au cours de tumeurs de Wilms ou de mélanome

La physiopathologie de ces glomérulonéphrites paranéoplasiques reste discutée. Par analogie avec les GNEM idiopathiques, on peut penser que les antigènes tumoraux et leurs anticorps forment des complexes immuns qui se déposent dans les reins, ou encore que des antigènes tumoraux ayant une affinité avec la membrane base deviennent "plantés" dans le capillaire glomérulaire et participent à la formation in-situ des complexes immuns. Dans quelques observations privilégiées, les antigènes, avec leurs anticorps spécifiques, ont pu être identifiés : antigène carcinoembryonnaire, antigène spécifique prostatique. Mais le rôle exact de ces antigènes tumoraux reste à être prouvé, et il est possible que les perturbations immunologiques des cancéreux, c'est à dire leur capacité à produire des anticorps vis à vis d'antigènes endogènes ou exogènes, facilitent la survenue de ces différents types de lésions glomérulaires à complexes immuns. On peut en rapprocher le fait qu'à l'autopsie des cancéreux, on trouve en immunofluorescence des dépôts d'immunoglobulines mésangiaux ou sous endothéliaux avec une assez grande fréquence, alors que les sujets n'avaient présenté aucun signe d'atteinte rénale.

Glomérulopathies et hémopathies malignes :

• Maladie de Hodgkin : l'association entre Hodgkin et glomérulopathie est bien connue, mais rare :
  • 0,1% d'amylose , et les dépôts amyloïdes (de type AA) qui survenaient après plusieurs années d'évolution, ont pratiquement disparu avec les traitements actuels, qui induisent une rapide rémission de l'hémopathie;
  • 0,4% de glomérulonéphrite du type lésion glomérulaire minime : le début du syndrome néphrotique est contemporain des premières manifestations de la maladie sanguine, pouvant même les précéder de plusieurs mois. La biopsie rénale montre des glomérules optiquement normaux, sans dépôts en immunofluorescence, rarement quelques lésions de hyalinose segmentaire et focale. Le traitement efficace de l'hémopathie - même en l'absence de corticoïdes - entraîne la rémission du syndrome néphrotique, qui rechute en cas de récidive de l'hémopathie, si bien que chez ces malades la recherche de la protéinurie est un critère de surveillance . Le mécanisme retenu est une altération fonctionnelle des lymphocytes T, responsable d'une production anormale d'une lymphokine augmentant la perméabilité capillaire glomérulaire
• Leucémies lymphoïdes chroniques et lymphomes à cellules B : les cas sont rares, du type GN extra-membraneuse ou surtout GN membrano-proliférative. Le syndrome néphrotique est quasi-constant, avec insuffisance rénale dans 1/3 des cas, répondant rapidement à la chimiothérapie de l'hémopathie. Chez la moitié des sujets, on détecte une dysprotéinémie : soit cryoglobulinémie le plus souvent de type II, soit immunoglobuline monoclonale, proche de la maladie des dépôts d'immunoglobulines monoclonales.
• Dyscrasies plasmocytaires : on retrouve l'amylose AL du myélome et la maladie des dépôts d'immunoglobulines monoclonales.

Atteintes rénales liées aux traitements

Le rein est particulièrement vulnérable aux différents traitements antinéoplasiques.

Syndrome de lyse tumorale aigue : la chimiothérapie des leucémies aigues (surtout lymphoblastique) et des lymphomes entraîne une destruction cellulaire brutale, entraînant la libération de métabolites d'origine tumorale, en particulier acide urique et phosphates (dont la concentration dans les cellules leucémiques est 3 fois supérieure à la normale).

• néphropathie de l'hyperuricémie : une uricémie > 1500 µmol/l entraîne la précipitation massive de cristaux d'urate intratubulaire et intravasculaire, à l'origine d'une insuffisance rénale aigue d'installation rapide, qui s'accompagne souvent d'une hypocalcémie et d'une hyperkaliémie. Le traitement préventif comporte une diurèse abondante, une alcalinisation des urines, l'administration d'allopurinol quelques jours avant le début de la chimiothérapie. L'insuffisance rénale, nécessitant la dialyse, peut être régressive, mais les complications associées (infectieuses, hémorragiques) expliquent le taux élevé de mortalité.
• néphropathie de l'hyperphosphatémie : l'hyperphosphatémie rapidement installée provoque des calcifications extra-squelettiques, en particulier des dépôts massifs de cristaux de phosphate de calcium dans les tubes rénaux, à l'origine d'une insuffisance rénale aigue. Le traitement préventif implique une diurèse abondante et la prise de chélateurs de phosphore. Pour être efficace, l'hémodialyse doit être prolongée. Ici encore, le pronostic d'ensemble reste réservé.

Néphropathies toxiques médicamenteuses : elle sont envisagées dans un autre document (cf. néphropathies toxiques, médicaments antitumoraux). Il s'agit essentiellement du cisplatine, des nitoso-urées, et de la mitomycine à l'origne d'une microangiopathie thrombotique. La fréquence des complications infectieuses au cours des chimiothérapies favorise les néphropathies toxiques dues aux antibiotiques.

Interleukine-2 : utilisé dans le traitement du mélanome et du cancer du rein, l'interleukine-2 peut induire une syndrome de fuite capillaire, avec oedèmes, déplétion du volume plasmatique, diminution de la filtration glomérulaire et élévation, en général modérée, de la créatininémie, rapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une toxicité directe a été suggérée en raison d'une minime hématurie et/ou protéinurie.

Troubles hydro-électrolytiques

Hypercalcémie :

Il s'agit d'une complication assez fréquente au cours des affections malignes. L'augmentation de la résorption osseuse est le plus souvent en cause, due aux métastase osseuses, mais aussi à un syndrome endocrinien paranéoplasique : libération de substances telles qu'un peptide à activité "parathormone like", ou une cytokine comme le "transforming factor-a". Au cours de lymphomes on peut également observer la sécrétion de calcitriol. L'hypercalcémie aigue entraîne une insuffisance rénale aigue fonctionnelle, probablement en rapport avec une vasoconstriction induite par l'hypercalcémie. Dans les cas d'hypercalcémies prolongées, le dépôt de calcium dans les tubes et dans l'interstitium peut entraîner une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle.

Potassium :

Hypokaliémie : les causes d'hypokaliémies sont nombreuses chez les cancéreux

• pertes digestives :
  • tumeurs coliques, pancréatiques
  • urétéro-sigmoidostomie
• pertes rénales :
  • hypercorticisme paranéoplasique
  • syndrome de Fanconi : myélome, cancer viscéral
  • lyzozymurie des leucémies aigues myéloblastiques
  • médicaments : :
    • corticoides
    • diurétiques
    • ifosfamide (avec acidose tubulaire proximale de type II)

L'hypercorticisme paranéoplasique est lié à l'hyperplasie bilatérale des surrénales, secondaire à une sécrétion ectopique d'ACTH. Il survient essentiellement en cas de cancer bronchique anaplasique, plus rarement en cas de thymome, de cancer du pancréas, de l'estomac ou de l'ovaire. Le syndrome comporte une alcalose avec hypokaliémie importante, hypertension artérielle et hyperglycémie. Le cortisol est très élevé, non freinable pas la dexaméthasone.

Hyperkaliémie : l'hyperkaliémie survient en cas d'insuffisance rénale aigue d'étiologies variées au cours des affections malignes, de l'insuffisance surrénalienne, du syndrome de lyse cellulaire.

Anomalies du bilan de l'eau :

Hyponatrémies : les causes d'hyponatrémie sont nombreuses chez un cancéreux :

• hyponatrémie normovolémique : syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH
  • dû à la tumeur (cancer bronchique à petite cellule)
  • dû aux médicaments :
    • vincristine
    • antidépresseur tricyclique,phénothiazine,barbiturique,
    • morphine
  • dû à une infection (poumon, système nerveux central)
• hyponatrémie hypovolémque
  • déplétion sodée d'origine digestive
  • insuffisance surrénale
• hyponatrémie hypervolémique
  • syndrome néphrotique paranéoplasique
  • insuffisance rénale aigue
  • insuffisance cardiaque (chimiothérapie)

Le syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH (SIADH) décrit par Schwartz et Bartter a des étiologies très diverse, pulmonaires, neurologiques, endocriniennes, médicamenteuses, et en particulier affections malignes, les cancers en cause étant avant tout le cancer bronchique à petites celles, mais aussi colon, pancréas, ovaire, vessie, prostate, sarcome d'Ewing, lymphome, thymome, mésothéliome. Il est dû à la sécrétion ectopique d'hormone antidiurétique, et la présence d'un matériel ADH-like a pu être isolée dans des extraits de ces tumeurs ou de leurs métastases. Le diagnostic repose sur l'absence d'oedèmes, une natriurèse conservée égale à des apports normalisés,une activité rénine plasmatique et une aldostéronémie normales, une hypo-uricémie, et l'hyponatrémie ne se corrige pas sous apport de NaCl. Le traitement efficace de la tumeur entraîne la disparition des troubles, le traitement symptomatique reposant sur la restriction hydrique, l'administration de furosémide et l'injection de chlorure de sodium hypertonique. On notera qu'un SIADH peut être produit par certains produits anticancéreux comme la vincristine et vinblastine.

Hypernatrémies : certains malades signalent une polyurie, expliquée soit par une lésion centrale primitive ou secondaire (cancer du poumon, leucémie, lymphome) intéressant l'axe hypothalamus-hypophyse avec diabète insipide central, soit à une hypercalcémie conduisant à un diabète insipide néphrogénique avec résistance à l'ADH

Insuffisance rénale aigue

Le tableau suivant récapitule les différentes étiologies des insuffisances rénales aigues survenant au cours des affections malignes :