MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE

D.Fries, mise à jour mars 2004

La microangiopathie thrombotique (MAT) désigne une lésion de l'endothélium des artérioles et des capillaires entraînant la formation d'agrégats plaquettaires et de thromboses. Cette lésion est commune à 2 syndromes cliniques qui associent thrombopénie et anémie hémolytique, mais que certaines nuances, conséquences de la distribution particulière des lésions de la microcirculation, permettent de distinguer 

• le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), isolé en 1925 par Moschowitz, survient plus souvent chez l'adulte, comporte fièvre, purpura, atteinte neurologique prédominante, anomalies rénale inconstantes (environ dans la moitié des cas). Une anomalie de la protéase du facteur de von Willebrand, constitutionnelle ou acquise, serait à l'origine du syndrome. le syndrome hémolytique urémique (SHU) décrit en 1955 par Gasser , survenant plus souvent chez le jeune enfant, comporte toujours une atteinte rénale, l'atteinte neurologique survenant chez environ 1/3 des malades. Une anomalie constitutionnelle du facteur H provoquant une hyperactivation du complément est évoquée.

Clinique

    anémie hémolytique : l'anémie est sévère, avec un taux d'hémoglobine < 6,5 mg/dl dans près de la moitié des cas; l'hémolyse est intravasculaire avec augmentation de la bilirubine non conjuguée, de la lacticodéshydrogénase et chute de l'haptoglobine; le test de Coombs est négatif. Le caractère microangiopathique de cette anémie est objectivé par la présence de nombreuses déformations des globules rouges, qui apparaissent crénelés, en lame de fer, les schizocytes. Cette fragmentation des globules rouges est considérée comme secondaire à leur destruction sur les parois des petits vaisseaux lésés.

   thrombopénie : en général sévère (< 60.000/mm3), elle peut être responsable d'un syndrome hémorragique avec purpura, ecchymoses, hémorragies viscérales. Elle est d'origine périphérique : la moelle est riche en mégacaryocytes et la demi vie des plaquettes est diminuée avec séquestration dans la rate. Les facteurs de coagulation sont normaux, les temps de prothrombine et thromboplastine sont non modifiés, ou en tous cas peu allongés.

    atteinte rénale : elle est d'importance variable, allant de la simple protéinurie/ hématurie à l'insuffisance rénale aigue avec oligo-anurie avec souvent hypertension artérielle sévère. Dans les formes à diurèse conservée, le tableau est celui d'une glomérulonéphrite aigue sévère, avec parfois syndrome néphrotique.

   signes extra-rénaux : fièvre et signes neurologiques peuvent être inauguraux dans les PTT, et au premier plan avec confusion, céphalées, plus rarement coma, hémiplégie, convulsions.

Le diagnostic différentiel doit se faire avec d'autres états qui peuvent combiner thrombopénie, anémie hémolytique et atteinte rénale :

• vascularite : mas il il existe d'autres signes systémiques, comme arthralgies et rash, le compte des plaquettes est normal, et les lésions neurologiques sont de type périphérique plutôt que centrale.
• coagulation intravasculaire disséminée : les conditions étiologiques sont différentes (septicémie, choc, complications obstétricales au cours d'une prééclampsie sévère), et la biologie montre l'activation de la cascade de la coagulation dont témoigne la thrombocytopénie, les taux bas de fibrinogène et facteur V et VIII, l'allongement des temps de prothrombine et thromboplastine.

Pathologie

La lésion endothéliale est constante, allant de l'artériole afférente aux capillaires glomérulaires, et la thrombose est la conséquence de cette lésion première. Une des caractéristiques des lésions de MAT est leur variabilité, d'un malade à l'autre, d'un glomérule à l'autre sur une même biopsie, et en fonction du moment où est pratiquée la biopsie, qui n'est du reste pas toujours réalisable du fait de la thrombopénie et de l'hypertension artérielle. On distingue 3 types de lésions (R. Habib, D.Droz) :

 Lésions glomérulaires et artériolaires :

• Glomérules : les glomérules atteints apparaissent volumineux avec des lumières capillaires peu visibles et des parois capillaires épaissies. Les cellules endothéliales et mésangiales sont volumineuses, turgescentes, sans prolifération. La matrice extracellulaire mésangiale est oedémateuse, fibrillaire, l'espace sous-endothélial est élargi, d'où l'aspect caractéristique en double contour sur les imprégnations argentiques, et au maximum un aspect de "mésangiolyse".Les lumières capillaires sont remplies d'hématies agglutinées, de polynucléaires, de thrombi plaquettaires ou fibrineux.
• Artériole afférente : son atteinte est constante, allant de la simple turgescence de la cellule endothéliale avec élargissement de l'espace sous endothélial, oedème de l'intima et de la média réduisant la lumière, jusqu'à la thrombose faite de fibrine, de matériel hyalin, de débris cellulaires.
• L'immunofluorescence montre la présence de fibrine le long des parois glomérulaires et surtout dans les thromboses glomérulaires et artériolaires. On peut noter des filaments endomembraneux d'IgM, de C3 et de C1q.

 Atteinte artérielle :

L'atteinte prédomine sur les artères interlobulaires et les artérioles. Les cellules endothéliales sont turgescentes, les lumières vasculaires comblées par une oedème de l'intima, des débris d'hématies, des leucocytes, avec souvent des thromboses fibrineuses. La média est oedémateuse, les myocytes pouvant être nécrosés dans les formes les plus sévères, avec dépôts de fibrine, mais sans inflammation périvasculaire. A un stade plus tardif, la prolifération des myocytes et fibroblastes dans l'intima et la formation de collagène donnent un aspect en bulbe d'oignon. En aval, les glomérules sont ischémiés avec rétraction du floculus et plissement des parois capillaires.

 Nécrose corticale :

Elle peut être focale, limitée à un petit groupe de tubes et de glomérules, ou au contraire diffuse à l'ensemble du cortex. Cette nécrose corticale, décrite dans les 5 cas historiques individualisés par Gasser chez le nourrisson, est surtout observée chez l'enfant, rare chez l'adulte (< 10%).

Les lésions glomérulaires/artériolaires sont plus volontiers évocatrices d'un SHU de l'enfant, alors que les lésions artérielles sont plus volontiers notées dans les PTT de l'adulte. En fait, elles peuvent coexister sur une même biopsie, le dénominateur commun est la lésion endothéliale, et le terme unificateur de MAT est largement admis.

 Pathogénie

Plusieurs mécanismes sont proposés.

 déficit en protéase clivant le facteur de von Willebrand : le facteur von Willebrand (vWf), synthétisé par les cellules endothéliales, est une glycoprotéine qui circule dans le plasma sous forme de multimères dont la taille est très variable ; certains de ces multimeres sont anormalement volumineux et peuvent se fixer aux plaquettes activées et provoquer une agrégation plaquettaire. Chez le sujet normal, ces multimères de grande taille sont rapidement dégradés dans la circulation par une protéase spécifique. Chez les malades atteints de PTT, le vWf libéré se fixe au collagène sous-endothélial exposé du fait de la lésion endothéliale, puis fixe les plaquettes, qui s'agrégent et provoquent les thromboses; l' accumulation des multimères de grande taille est trouvée dans le sérum et dans les thrombi plaquettaires .  Dans les formes familiales de PTT on a décelé une absence de l'activité normale de la protéase spécifique , et  dans les formes acquises une diminution de cette activité. Dans ces dernières, il peut exister  un inhibiteur IgG de la protéase. Pour l'instant, ce déficit en vWf semble surtout documenté chez les sujets atteints de PTT, et son rôle dans la pathogénie du SHU reste à préciser.

 lésion endothéliale : l'activation plaquettaire peut être une réponse à la lésion des cellules endothéliales, elle-même induite par un médicament (mitomycine, ciclosporine) ou par un agent infectieux : dans le SHU post-diarrhéique, des vérotoxines activeraient les cellules endothéliales , relargant des multimères vWF de grande taille et favorisant une agrégation plaquettaire secondaire. On a incriminé la présence d'immuns complexes circulants et d'autoanticorps réagissant avec les cellules endothéliales.

L'atteinte de la cellule endothéliale entraîne un rétrécissement de la lumière vasculaire, qui augmente les résistances et donc les forces de cisaillements qui altèrent la fonction et le métabolisme du vWF : les fragments anormaux se lient aux plaquettes activées et contribuent à l'agrégation plaquettaire et à la formation des thrombi. Ces forces de cisaillement modifient également la synthèse et la libération endothéliale d'oxyde nitrique (NO), qui va à son tour induire le relargage de cytokines inflammatoires (TNF-alpha et IL-1).

 présence d'un inhibiteur de l'activateur du plasminogène : des taux élevés de cet inhibiteur ont été notés chez des enfants atteints de SHU post-diarrhéique, et la normalisation de son taux, spontanément ou par dialyse péritonéale, est parallèle à l'amélioration de la fonction rénale.

 manque d'un inhibiteur plaquettaire : la diminution du taux d'un inhibiteur normal de l'agrégation plaquettaire pourrait expliquer la formation des thrombi plaquettaires et l'effet positif de la perfusion de plasma.

 facteur génétique : une mutation dans le gène du facteur H, protéase intervenant dans la régulation de la fraction C3 du complément sérique, serait en cause dans les formes familiales. Le déficit ou l'absence de facteur H entraîne l'hyperactivation du complément. Un abaissement du taux du C3 sérique peut être un indice de risque dans ces formes familiales.

 Etiologies

 Diarrhées : elles sont à l'origine de la grande majorité des SHU de l'enfant, beaucoup moins souvent chez l'adulte. Dans les 2/3 des cas, il s'agit d'une infection à Escherichia coli (essentiellement du serotype 0157:H7). Une toxine analogue à celle produite dans la dysenterie à Shigella ," Shiga-like toxins" (Stx) ou "vérotoxine" (active sur les lignées cellulaires Vero de rein ) sécrétée par cette bactérie pourrait altérer l'endothélium vasculaire soit directement, soit indirectement par l'accumulation de polynucléaires neutrophiles secondaire à l'activation de molécules d'adhésion des leucocytes (E.selectine) ou à la sécretion de cytokines (IL-8) agissant sur les neutrophiles. L'atteinte prédominante des reins suggère que les vérotoxines ont une prédilection pour la circulation rénale : en effet, on a montré que le recepteur de la toxine est présent à la surface des cellules endothéliales du rein en quantité beaucoup plus important que dans d'autres tissus, et également à la surface des cellules tubulaires expliquant la sévérité de la nécrose épithéliale tubulaire. Les toxines peuvent également entraîner une atteinte vasculaire de l'intestin, provoquant la colite hémorragique, permettant aux endotoxines et médiateurs inflammatoires de pénétrer dans la circulation générale.

Cliniquement, il s'agit de la forme classique de SHU, dont l'incidence augmente sensiblement pendant l'été et l'automne, prenant parfois l'aspect de petites épidémies. Après une phase prodromique marquée par une diarrhée sanglante dans les 2/3 des cas, des vomissements dans 1/3 à 2/3 des cas, de la température dans 1/3 des cas, les enfants, en général < 2 ans, développent une insuffisance rénale aigue, anurique dans la moitié des cas. L'anémie sévère, la schizocytose et la thrombopénie sont constantes. Une leucocytose à polynucléaires neutrophiles est fréquente. Les signes extra-rénaux sont surtout des manifestations neurologiques, en particulier convulsions, signalées dans plus de 1/3 des cas ( rôle associé de l'accumulation de médicaments antidiarrhéiques du fait de l'insuffisance rénale ?). Une pancréatite est notée chez près de 20% des cas, rarement à l'origine d'un diabète insulino-dépendant.

Cette forme de SHU passe pour une maladie au pronostic favorable, avec une récupération dans environ 90% des cas. En fait , la moitié des sujets nécessitent une dialyse, 3 à 5% des malades meurent à la phase aigue, et à moyen terme on note : 62% de guérison , 12% de séquelles modérées, 18% d'insuffisance rénale chronique, 3% d'insuffisance rénale terminale d'emblée (MF Gagnadoux). Les facteurs de mauvais pronostic sont l'âge < 2 ans, la sévérié des signes digestifs, l'importance de la leucocytose, l'anurie précoce.

 Cancer et chimiothérapie : la survenue d'une MAT peut survenir dans deux conditions différentes :

• métastases d'un adénocarcinome mucosécrétant gastrique, plus rarement mammaire, pulmonaire ou prostatique. L'évolution est rapide, à prédominance neurologique et pulmonaire, l'atteinte rénale étant rare. Les embolies de cellules tumorales ont probablement une rôle dans la formation des microthromboses, leur adhésion à l'endothélium interagissant avec les facteur de la coagulation, les plaquettes et les leucocytes.
• chimiothérapie :
  • la mitomycine C seule, ou associée à d'autres produits, peut donner un SHU avec lésion rénale prédominante. L'incidence de cette complication varie de 2% à 10%, liée à la dose cumulée, en général > 30mg/m2. Les premiers signes apparaissent près d'une année après le début de la chimiothérapie, 1 à 12 semaines après la dernière injection, avec insuffisance rénale, évoluant en quelques mois vers le stade terminal, et hypertension artérielle. La mortalité est élevée (2/3 des sujets), et les patients qui survivent à la phase aigue peuvent avoir une rémission de la microangiopathie mais restent sous dialyse. Le plus souvent l'affection maligne est en rémission et dans la plupart des cas il s'agit de traitements chimioprophylactiques, écartant ainsi le rôle du cancer à l'origine de la complication. Les lésions rénales de mésangiolyse sont particulièrement nettes, avec ballonisation et dilatation anévrysmale de certains lobules glomérulaires. Les lésions des artérioles sont constantes, également notées au niveau des vaisseaux pulmonaires et cérébraux.
  • les autres produits anticancéreux incriminés sont la combinaison bleomycine-cisplatine, et d'autres associations contenant la daunorubicine, la cytarabine, la vincristine, et plus récemment la gemcitabine
  • greffe de moelle osseuse précédée de chimiothérapie et d'irradiation, le rôle de cette dernière étant probablement prédominant.

  Dans tous ces cas, l'agression directe des cellules endothéliales est considérée comme l'évènement initial. On peut cependant noter que le début des signes cliniques est souvent retardé, souvent de plusieurs mois après que le produit ait été arrêté, et d'autres facteurs peuvent intervenir, comme une infection virale, bactérienne, ou une réaction du greffon contre l'hôte en cas de greffe de moelle.

 Infection par le VIH : l'introduction de la trithérapie a considérablement diminué l'incidence des MAT survenant au décours d'une infection par le VIH : avant 1995, 1/3 des insuffisances rénales aigues chez les sujets HIV étaient dues à une MAT, et la moitié des MAT étaient en rapport avec un SIDA. L'atteinte rénale est sévère, nécessitant la dialyse, avec hypertension artérielle et manifestations neurologiques. Les lésions sont celles d'une MAT à prédominance artérielle, avec souvent des inclusions nucléaires caractéristiques d'une infection associée par le CMV, et parfois présence des autres lésions rénales du SIDA. L'évolution est en général défavorable; la régression de l'insuffisance rénale est signalée dans les formes glomérulaires pures, mais avec rechutes fréquentes à l'arrêt du traitement.

 Transplantation d'organes

• toxicité microvasculaire de la ciclosporine et tacrolimus : les deux immunosuppresseurs anti-calcineurine peuvent provoquer une atteinte aigue des capillaires glomérulaires et des artérioles : thrombi de fibrine plus ou moins nombreux, cellules endothéliales turgescentes, épaississement mucoïde de l'intima. Ces lésions ont été observées chez 3% à 26% des biopsies faites au cours de la première semaine post transplantation. Cliniquement, les sujets peuvent être asymptomatiques, ou développer un SHU dans 3% des cas : l'insuffisance rénale réapparaît quelques jours après l'introduction de la ciclosporine alors que reprenait la fonction rénale, les anomalies hématologiques n'étant présentes que dans la moitié des cas. Des lésions identiques ont été signalées chez environ 1% des sujets traités par le tacrolimus. L'évolution est en général favorable après la diminution, et surtout l'arrêt, de l'immunosuppresseur. Les rapports entre ces lésions d'artériolopathie aigue et les dépôts hyalins éosinophiles au niveau des artérioles observés après administration prolongée du produit restent incertains.

Le diagnostic différentiel avec un rejet acéléré est essentiel, mais pas toujours facile, un taux élevé dans le sang pouvant être noté dans les deux circonstances : l'absence d'infiltrats lymphocytaire dans l'intima, de nécrose des parois vasculaires, de foyers d'hémorragies interstitielles, d' images de tubulite sont en faveur d'une toxicité du produit, de même que l'association fréquente de lésions de nécrose des cellules épithéliales tubulaires.

Ces lésions sont interprétées comme secondaires à la diminution de synthèse de la prostacycline, d'où vasoconstriction et agrégation plaquettaire. (cf. Ciclosporine).Elles sont notées également après les autres transplantation d'organes (foie, coeur poumon) ou de greffe de moelle osseuse (cf. plus haut). Par contre, elles sont très rares chez les sujets traités par ciclosporine en dehors d'une greffe, soulignant le rôle de la posologie.

•  toxicité de l'anticorps monoclonal OKT3 : la libération de tumor necrosis factor et autres cytokines à partir des cellules mononucléées peut stimuler la coagulation lorsque le produit est utilisé à trop fortes doses.
•   récidive de MAT après transplantation : son incidence a été récemment chiffére à 28%, les facteurs associés à cette récidive  étant l'age plus élevé, la transplantation précoce, la rapidité d'évolution de la maladie primitive, l'origine familiale du greffon, et l'utilisation des anticalcineurine dans le protocole d'immunosuppression, à naturellement proscrire. Cette récidive est en général précoce au cours du premier mois, et entraîne la perte du transplant dans la moitié des cas.

 Anticorps antiphospholipides (APL) et lupus : les anticorps antiphospholipides (anticoagulant lupique ou anticardioplipine) sont des autoanticorps dirigés contre les antigènes anioniques phospholipides. La survenue d'une MAT est rare au cours d'un LED (< 3% des cas) les thrombi fibrinoides au niveau des artérioles et des glomérules venant s'ajouter aux lésions classiques du lupus. Anémie hémolytique, thrombopénie, hypertension artérielle et signes neurologiques sont parfois notés.

Dans le syndrome primaire des APL, en dehors du lupus, les malades se présentent le plus souvent avec des thromboses artérielles ou veineuses, ou des avortements à répétition, l'atteint rénale est du type PTT dans 1/3 des cas.

 Grossesse et post-partum : très rare (1/25.000 naissances) il peut s'agir d'un tableau type PTT avec insuffisance rénale modérée et signes extrarénaux survenant au cours du 2°ou 3° trimestre , à distinguer de la prééclampsie, du syndrome HELLP et de la nécrose corticale par hématome retroplacentaire. L'atteinte rénale peut évoluer vers l'insuffisance rénale, d'où l'importance du diagnostic différentiel avec les complications rénales de l'éclampsie, dont les lésions sont réversibles. Une MAT peut survenir en post-partum, 2 à 30 jours après une grossesse et un accouchement normal, réalisant un tableau type SHU: on incrimine la prise de contraceptif oraux ou une infection bactérienne avec production de vérotoxines. On rappelle l'existence des SHU qui survenaient dans les suites immédiates d'avortements septiques et de rétention placentaire.

 Médicaments divers : la liste des médicaments rapportés comme déclenchant une MAT est longue, et probablement non close : contraceptifs oraux, pénicilline, metronidazole. Récemment, des cas de MAT ont été rapportés après administration d'agents antiplaquettaires comme le ticlopidine ou le clopidogrel, dont le mécanisme n'est pas clair, répondant en général aux échanges plasmatiques. Des cas de PTT ont été décrits après prise de quinine pour traiter des crampes.

 Hypertension artérielle maligne et sclérodermie : ces 2 étiologies ne sont pas toujours inclues dans les MAT car si les lésions de l'HTA maligne prédominant sur les vaisseaux préglomérulaires sont proches de celles des MAT, le fait qu'il y ait une nécrose fibrinoïde des artérioles et des glomérules les en distingue, et pour certains auteurs elles font partie du diagnostic différentiel. Les facteurs mécaniques, ici la pression intravasculaire, serait à l'origine de l'atteinte endothéliale. Des lésions identiques surviennent au cours des poussées aigues de sclérodermie, au cours desquelles on a isolé une facteur sérique toxique pour l'endothélium. Cliniquement on noter un amaigrissement rapide avec fonte musculaire, et les altérations inflammatoires du fond d'oeil sont fréquentes (nodules dysoriques, décollement rétine)

 MAT familiales et héréditaires : à côté de la forme classique de SHU du nourrisson, on observe des formes atypiques, de début insidieux sans épisode diarrhéique, évoluant souvent par poussées successives et conduisant souvent à l'insuffisance rénale terminale. Elles peuvent survenir à tout âge, et leur étiologie reste incertaine.

• héréditaires : si un facteur environnemental peut être évoqué lorsque le SHU survient chez des frères-soeurs à quelques jours ou semaines d'intervalle, un facteur de prédispositon génétique est incriminé lorsqu'un intervalle de plus d'une année sépare les différents épisodes. On décrit des SHU familiaux à transmission autosomique récessive, le début pouvant être très précoce chez un enfant alors que la maladie ne débute qu'à l'âge adulte chez un autre membre de la fratrie. Les formes à transmission autosomique dominante, moins fréquentes, sont plutôt du type PTT. Dans les 2 cas, le pronostic est le plus souvent sévère avec évolution vers l'IR terminale, les récidives post transplantation étant notées dans 2/3 des cas. Ces différentes formes pourraient être dues à un déficit quantitatif ou fonctionnel en facteur H, glycoprotéine synthétisée par le foie qui a un rôle régulateur important de la voie alterne d'activation du complément, dont témoigne un taux bas de C3.
• associées à certaines anomalies héréditaires : plusieurs cas de SHU sont signalés en association à certaines anomalies héréditaires du métabolimse de la viatamine B12, peut-être par l'intermédiaire d'une élévation du taux plasmatique d'homocystéine dont on connaît la capacité d'altérer les cellules endothéliales.

 Traitement

En dehors du traitement adapté à l'étiologie, si une cause précise a pu être individualisée (cytotoxiques, immunosuppresseurs, VIH, accouchement), deux circonstances doivent être envisagées.

 Traitement symptomatique du  SHU typique : mise au repos du tube digestif, contrôle hydro-électrolytique des sujets anuriques, dialyse, éventuellement transfusion sanguine si l'anémie est importante, ont considérablement amélioré le pronostic vital. Le traitement par antibiotiques est très discuté : dans les infections à E.coli O157:H7, il augmenterait le risque de SHU en favorisant, par leur action sur la membrane de la bactérie, la libération de toxines bactériennes (ceci serait surtout le cas du trimethoprim et des quinolones); par contre, lorsque la colite hémorragique est due à un autre E.coli ou à S.dysenteriae, comme ceci est le cas dans certains pays d'Amérique du Sud ou l'Inde, l'utilisation des antibiotiques est recommandée. Les antispasmodiques sont contre-indiqués car ils augmentent la séméiologie neurologique . Dans les formes simples de l'enfant, l'apport de plasma n'est en général pas retenu. Par contre, il est indiqué dans les formes de l'adulte.

De nouvelles possibilités thérapeutiques sont en cours d'évaluation : résines qui se combinent à la toxine Stx (Synsorb-PK) ou ligand soluble qui fixent certaines molécules toxiques (Starfish). Les premiers essais canadiens semblent très encourageants.

 Traitement spécifique : la perfusion de plasma frais congelé (20 à 30 ml/kg) , et surtout l'échange plasmatique, sont à mettre en route dans toutes les formes autres que le SHU post diarrhéique de l'enfant. Le procédé stoppe la consommation de plaquettes, peut-être en soustrayant les multimères accumulés et/ou les autoanticorps, et également en apportant les facteurs éventuellement manquants. L'échange est réalisé quotidiennement jusqu'à ce que le compte de plaquettes se normalise et que l'hémolyse ait cessé, ce dont témoigne la normalisation de la LDH. En moyenne 7 à 16 échanges sont nécessaires, parfois beaucoup plus. En général, les symptômes neurologiques s'améliorent dès les 3 premiers jours, puis le nombre de plaquettes, la normalisation de la fonction rénale étant plus tardive. Dans les formes sévères, il est parfois nécessaire de réaliser 2 échanges par jour, méthode plus efficace que l'augmentation du volume d'1 échange quotidien.

Lorsque le nombre de plaquettes s'est normalisé, les échanges sont progressivement espacés, pour être définitivement arrêtés. Mais 1/3 à 50% des malades présentent une rapide rebond de la thrombopénie et de l'hémolyse, obligeant à reprendre les échanges quotidiens.

Il a été suggéré que l'efficacité de l'échange plasmatique pouvait être diminuée par le fait que l'on apporte en même temps des multimères vWF, pouvant entraîner la formation de nouveaux thrombi. En fait, la cryoprécipitation qui enlève ces fragments vWF donne un surnageant dont la perfusion n'est pas plus efficace que celle du plasma total.

Les rechutes, qui surviennent plusieurs mois, ou années, après le premier épisode (incidence 36%) répondent en général bien à la reprise d'échanges. Les malades "résistants", même à 2 échanges quotidiens, peuvent bénéficier de l'apport d'immunoglobuline intraveineuse, dont le mécanisme d'action reste discuté (apport d'anticorps neutralisant les toxines, liaison et inactivation d'une protéine d'agrégation plaquettaire ?).

Autres traitements : dans les formes modérées, les corticostéroïdes ont été proposés, 200 mg/j de prednisone, rapidement abaissée à 60 mg/j puis 5 mg/j. Les agents antiplaquettaires, comme l'aspirine ou le dipyridamole sont inefficaces. Splénectomie et héparine, du reste peu efficaces, voire dangereuses, ne sont plus utilisées depuis l'introduction des échanges plasmatiques.

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