POLYKYSTOSE RENALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE
La maladie polykystique rénale autosomique dominante, PKD (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease ADPKD),est fréquente, survenant chez environ 1/1000 naissances (dans la race blanche, cette incidence étant moins précise dans les autres races).Caractérisée par de multiples lésions kystiques dans le parenchyme rénal, il s'agit d'une maladie non pas localisée mais systémique touchant beaucoup d'autres organes (foie, pancréas, vaisseaux cérébraux, valves cardiaques, tractus colique).C'est la plus fréquente des maladies héréditaires rénales. La moitié des cas resteront asymptomatiques pendant toute la durée de la vie. Elle est à l'origine de 10% à 15% des insuffisances rénales chroniques terminales.
Génétique : dans 85% des cas, l'anomalie génétique, mutations et délétions internes, est localisée sur le bras court du chromosome 16, locus appelé PKD1. (proche d'un des gênes impliqué dans la sclérose tubéreuse). Chez les autres malades, l'anomalie est localisée sur le bras court du chromosome 4, locus appelé PKD2. Un troisième gêne, non identifié, serait en cause dans une petit nombre de familles. Le produit du gêne PKD1 est une protéine de membrane, polycystine 1, qui a été localisée sur l'épithélium des tubes rénaux, des conduits biliaires et pancréatiques, et qui serait impliquée dans les phénomènes d'adhésivité entre protéines et cellules; son anomalie - perte ou taux réduit de production de polycystine - conduirait à un défaut dans la différentiation cellulaire et serait un évènement très précoce dans la formation des kystes. La fonction du produit du gêne PKD2, polycystine 2,moins bien précisée, semble de même type.
Chaque enfant d'un sujet atteint a un risque de 50% d'être lui-même atteint. Bien que l'anomalie génétique soit présente dans toutes les cellules, l'expression de la maladie est très variable d'un sujet à l'autre, suggérant l'intervention d'un autre facteur, peut-être la perte de l'héterozygosité dans la région PKD1.
Les kystes, remplis d'un liquide citrin, parfois hémorragique ou infecté, sont localisés dans les 2 reins, l'atteinte étant souvent asymétrique. La taille des kystes varie de quelques millimètres à plusieurs centimètres; le volume des reins pouvant être énorme, 3 à 4 kgs. Ces kystes se développent à partir des différents segments tubulaires, avec prolifération de l'épithélium tubulaire. Quelque soit l'exact mécanisme génétique initial, le développement de la maladie se présente comme l'expansion clonale de cellules épithéliales partiellement différenciées et mal régulées. De plus, le kyste va produire une série de facteurs capables de faciliter la production d'autres kystes par un mécanisme autocrine : facteurs de croissance, chemokines, cytokines pro-inflammatoires, lipides bioactifs, enzymes lysosomiales, facteurs vaso-actifs. Au début, le kyste commence comme une dilatation de la paroi , et le liquide dérive de la filtration glomérulaire; au fur et à mesure que le kyste s'élargit, il se déconnecte du tubule, probablement du fait de la fibrose interstitielle avoisinante, et le liquide s'accumule par sécrétion transépithéliale : on a noté une modification de la polarité de la pompe Na-K-ATPase, localisée sur la membrane luminale et non plus limitée à la membrane baso-latérale, cette translocation pouvant être le résultat du caractère peu différencié de l'épithélium tubulaire bordant les kystes. L'accumulation progressive de liquide est à l'origine de la croissance du kyste, associée à une hyperplasie de l'épithélium, et l'intervention d'un facteur de croissance particulier sécrétée par le kyste n'est pas prouvée. L'inflammation interstitielle et la sclérose vasculaire expliquent la survenue de l'insuffisance rénale. Pour certains chercheurs, l'ADPKD, par la complexité de sa pathogénie, peut être considérée comme un état précancéreux, concept qui autoriserait les tentatives en cours de chimiothérapie, dont aucune ne s'est, du reste pour l'instant, révélée efficace. .
Manifestations rénales : plus de la moitié des sujets porteurs de PKD sont asymptomatiques, la polykystose pouvant être une découverte d'autopsie. Les premières manifestations apparaissent en général après 25-30 ans, d'où l'ancien nom de "polykystose rénale de l'adulte". Il est cependant important de souligner que la PKD peut être présente dès le jeune âge, vers 10 ans, d'exceptionnels cas périnataux étant décrits, pouvant prêter à confusion avec la forme récessive PKR.
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Hypertension artérielle : très fréquente, constante dans certaines séries, elle est très souvent le signe révélateur de la maladie, avant tout déficit de la fonction rénale. Dans les formes à révélation infantile, c'est la survenue d'une HTA chez un enfant d'une dizaine d'années qui fera rechercher une polykystose rénale. La compression des vaisseaux par les kystes entraîne une ischémie avec hypersécrétion de rénine avec ses conséquences tensionnelles, l'angiotensine II étant par ailleurs un facteur de croissance cellulaire aggravant la polykystose . Facteur de risque majeur, cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche) et rénal (aggravation de l'insuffisance rénale), cette HTA doit être électivement traitée par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. L'efficacité de produit comme l'énalapril a été récemment prouvée : non seulement diminution de l'HVG après 1 an de traitement, mais aussi ralentissement significatif de l'aggravation de l'insuffisance rénale après 7 années de traitement continu, retardant la prise en hémodialyse. Les IEC ne doivent pas être utilisés dans le 3° trimestre d'une grossesse, et remplacés par les antagonistes calciques.
Hématurie macroscopique : épisode souvent révélateur, l'hématurie macroscopique est en général en rapport avec la rupture d'un kyste, facilitée par une effort physique excessif ou par une infection. Elle est souvent récidivante. De durée variable, 2 à 5 jours, elle se tarit le plus souvent spontanément. Son traitement implique repos et boissons abondantes pour éviter l'obstruction des voies urinaires par un caillot. Rarement son abondance, ou son association avec un hémorragie retropéritonéale, nécessitera une embolisation artérielle, voire un geste chirurgical.
Protéinurie : modérée, < 1 gr/24h, de type tubulaire; une protéinurie plus importante est en rapport avec une atteinte glomérulaire surimposée. Une pyurie abactérienne est notée chez près de la moitié des sujets, en dehors de toute infection urinaire.
Lithiase rénale : présente chez environ 20% des patients (vs 8% dans la population générale), cette lithiase est à prédominance d'acide urique, l'hypocitraturie fréquemment notée jouant un rôle mal expliqué. Le scanner est la meilleure méthode de détection. Lorsqu'elle est symptomatique (50% des cas), à l'origine d'une séméiologie douloureuse, son traitement n'est pas facile, qu'il s'agisse des explorations urologiques ou des indications de lithotripsie.
Douleurs : les douleurs lombaires ou abdominales, sourdes et quasi-permanentes, sont très fréquentes, en rapport avec une mise en tension de la capsule rénale. Lorsqu'elles deviennent invalidantes, non calmées par les analgésiques, et que l'échographie montre un kyste particulièrement volumineux, sa ponction-aspiration peut être bénéfique, mais avec souvent récidive des douleurs. Le recours à une décompression chirurgicale est en général évité en raison de son caractère invasif, et des fréquentes récidives. Un syndrome douloureux aigu est en rapport avec une complication : torsion ou rupture d'un kyste, lithiase.
Infection urinaire : fièvre et douleurs peuvent être en rapport avec une pyélonéphrite, mais le plus souvent avec un kyste infecté, les facteurs favorisants l'infection urinaire étant identique à ceux notés dans la population générale. La preuve de l'infection peut être difficile: les kystes étant déconnectés du système urinaire, les urines restent stériles, et une pyurie isolée n'a pas de valeur pour le diagnostic d'infection. Le diagnostic est surtout malaisé avec une hémorragie intrakystique, qui peut également donner douleur et fièvre, et le scanner ne peut faire la différence. Le traitement doit comporter des antibiotiques liposolubles, seuls capables de traverser par diffusion la paroi kystique : TMS, ciprofloxacine, et dans une moindre mesure le chloramphenicol. Le traitement, qui doit souvent être prolongé plusieurs semaines, est en général efficace. Le drainage percutané ou chirurgical doit être évité, d'autant qu'il est quasi impossible d'affirmer quel est le kyste infecté. La néphrectomie peut être le dernier recours.
Cancer rénal : son incidence ne semble pas plus importante que dans la population générale. La tumeur est souvent bilatérale, de type sarcomateux. Le diagnostic radiologique entre kyste compliqué et cancer est souvent impossible, et s'il existe des signes généraux non compatibles avec une polykystose habituelle, l'indication d'une néphrectomie doit être discutée.
Insuffisance rénale : la probabilité d'arriver au stade de l'insuffisance rénale terminale est de 25% à l'âge de 50 ans et de 50% à l'âge de 60 ans. Les facteurs d'aggravation rapide sont le jeune âge(< 30 ans) au moment du diagnostic, le sexe mâle, l'hypertension artérielle surtout si elle est d'apparition précoce, les épisodes d'hématurie macroscopique, et les sujets relevant de l'anomalie génétique PKD1 ont une évolution plus rapide que ceux correspondant au locus PKD2. La fibrose interstitielle et la sclérose vasculaire expliquent cette évolution, plus qu'un facteur hémodynamique du type réduction néphronique avec glomérulosclérose secondaire (la protéinurie reste faible). L'absence d'anémie, voire une tendance polyglobulique est un caractère bien connu, en rapport avec une hyperproduction d'érythropoiétine.
Le traitement conservateur comporte avant tout le contrôle de l'hypertension artérielle par les IEC, réduisant l'insuffisance cardiaque et le risque de rupture d'anévrysme intracranien; son rôle bénéfique sur le ralentissement de la dégradation rénale est retrouvé par certains, mis en doute par d'autres pour lesquels la progression de l'insuffisance rénale n'étant pas due à des lésions glomérulaires secondaires les IEC ne peuvent avoir d'efficacité particulière. Il en est de même pour l'efficacité des régimes de restriction protidique. La décompression de kystes volumineux par aspiration percutanée, avec ou sans sclérose, ou par drainage chirurgical, n'a aucun effet de ralentissement de l'insuffisance rénale.
L'épuration extra-rénale est particulièrement efficace chez ces patients, la survie à 5 ans étant de 10% à 15% supérieure à celle notée dans les autres catégories de malades dialysés; la moindre incidence des complications vasculaires, en particulier coronaires, en serait l'explication. La dialyse péritonéale peut être retenue chez ces malades, mais doit tenir compte du risque de hernie inguinale ou ombilicale. Sous hémodialyse, l'infection des kystes, les douleurs et les hématuries continuent à marquer l'histoire clinique.
La transplantation rénale donne de très bons résultats. Avant la greffe, on devra discuter une néphrectomie en cas d'infection kystique persistante ou de rein de volume monstrueux. Le bilan devra porter une particulière attention à la détection d'une diverticulose colique et d'anévrysme intracranien chez les sujets à risque (cf. plus loin).Un éventuel donneur vivant intra-familial ne devra être accepté qu'après l'âge de 30 ans et un bilan radiologique rénal complet. En post-greffe, on note une plus grande fréquence de la polyglobulie, et pour certaines séries des complications digestives (perforation d'un diverticule colique).
Manifestations extra-renales : l'ADPKD est une maladie systémique, comme s'il y avait une anomalie généralisée dans la différenciation des cellules épithéliales et/ou de la matrice extracellulaire.
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Kystes hépatiques : développés à partir de l'épithélium des canalicules biliaires, leur incidence passe de 10% chez les sujets de moins de 30 ans à plus de 40% au delà de 60 ans, et plus de 75% chez les sujets en dialyse. Leur développement massif est surtout noté chez la femme aux antécédents de grossesses multiples. La plupart des patients sont asymptomatiques, le tissu hépatique est normal de même que les tests biologiques hépatiques. Cependant, certains patients accusent un effet masse : impression de distension abdominale, inconfort, perte d'appétit favorisant une dénutrition. La prolongation de survie sous dialyse a favorisé la survenue de complications en rapport avec un développement kystique majeur : la compression de la veine hépatique peut entraîner une ascite, celle de la veine cave inférieure des oedèmes des membres inférieurs, celle des voies biliaires une cholostase; hémorragie, rupture et infection des kystes sont possibles;toutes complication faisant discuter drainage, fenestration, voire hépatectomie partielle. Certains cas extrêmes ont conduit à une double transplantation foie-rein.
Anévrysmes intracraniens : développés en général à partir de l'artère cérébrale moyenne, multiples dans 1/3 des cas, leur incidence augmente avec l'âge, atteignant 10% chez les sujets âgés, et 20% chez les sujets ayant des antécédents familiaux d'accident vasculaire. Leur rupture, avec hémorragie intracérébrale ou sous-arachnoïdienne, est à l'origine de 5% des décès d'ADPKD. Les facteurs de risque sont des antécédents familiaux et surtout une hypertension artérielle non contrôlée. Leur dépistage systématique (scanner, ou mieux angiographie- résonnance magnétique) n'est pas justifié, la plupart des anévrysmes détectés systématiquement étant de petit volume, avec un faible taux de rupture, et ne relevant pas de la neuro-chirurugie avec ses risques. Par contre, l'exploration vasculaire doit être faite chez les malades à risque ou présentant des signes prémonitoires (céphalées), l'indication neuro-chirurgicale étant en général retenue pour les anévrysmes > 10mm de diamètre.
Les autres manifestations extra-rénales restent longtemps asymptomatiques, mais leur incidence croit avec l'âge, donc plus fréquents chez les polykystoses de type PKD2. Surtout les traitements de suppléance favorisent leur apparition, et elles peuvent nécessiter un traitement adapté chez les dialysés ou en prétransplantation:
Diagnostic : il sera facile chez un sujet présentant des antécédents familiaux et chez lequel on trouve à l'examen abdominal deux masses volumineuses avec contact lombaire. L'échographie est l'examen de base, montrant 2 reins dont la taille est augmentée, > 12 cm ou 4 vertèbres, avec de nombreux kystes hypoéchogènes à renforcement postérieur, de taille variable, de quelques mm à plus de 5 cm. Le scanner objectivera mieux la diffusion des kystes aux autres organes, et confirme une éventuelle complication intra-kystique. L'urographie intraveineuse est inutile.
Le diagnostic peut être plus difficile chez un sujet asymptomatique, sans antécédent familial connu du fait que certaines polykystoses (surtout celles non PKD1) ne se révèlent que tardivement et que les ascendants ont pu décéder d'autres causes. C'est également le cas chez un adulte jeune pour lequel un conseil génétique est demandé, ou encore celui d'un donneur pour transplantation rénale intra-familiale. Le scanner détecte des kystes de 0,5 cm de diamètre et l'échographie ceux d'un diamètre de 1 cm. Chez les sujets du type PKD1, on admet le diagnostic de polykystose rénale si l'échographie objective :
Chez les sujets du type PKD1, le pourcentage de faux négatif est estimé à 20% à l'âge de 10 ans, 4% à l'âge de 20 ans, et une échographie normale exclut le diagnostic après 30 ans. Par contre, chez les sujets du type PKD2, pour lesquels le développement des kystes est plus tardif, une échographie normale à 30 ans n'exclut pas la possibilité de polykystose.
Le dépistage systématique repose, en l'absence de test génétique spécifique, sur l'échographie. Chez un sujet asymptomatique, l'examen ne sera pas réalisé avant l'âge de 20 ans, et on a pu signaler ses inconvénients : retentissement psychologique d'un résultat positif, éventuelles conséquences professionnelles (éviter certains métiers exigeants des efforts physiques ou exposants aux traumatismes abdominaux ?) ou individuelles (assurance, éviter certains sports). Ses avantages sont cependant évidents : nécessité de plus en plus forte d'informer complètement les intéressés, permettre une prévention des complications, en particulier l'hypertension artérielle, et rassurer les sujets non atteints puisque la moitié des sujets d'une famille à risque seront indemnes, sans risque de transmettre la maladie à leurs enfants. Dans les cas où l'échographie est douteuse, on peut compléter le bilan par une étude génétique du DNA des différents membres de la famille.
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