SYNDROME NEPHROTIQUE A LESIONS GLOMERULAIRES MINIMES

Le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (S.N.L.G.M.) - ancienne "néphrose lipoïdique" - constitue 90% des syndromes néphrotiques chez les enfants de moins de 10 ans, et 15% à 25% des S.N. de l'adulte.

Lésions histologiques : Le terme "lésions glomérulaires minimes " signifie que les glomérules apparaissent à peu près normaux en microscopie optique, (bien qu'avec un fort grossissement et de bonnes colorations on puisse noter un aspect un peu rigide des parois capillaires et une légère augmentation du mésangium) et qu'en en immunofluorescence on ne note aucun dépôt d'immunoglobulines ou complément; par contre la microscopie électronique montre la fusion diffuse des pieds des podocytes (cellules épithéliales recouvrant le versant externe de la paroi capillaire), au contact d'une membrane basale glomérulaire régulière, d'épaisseur normale, sans dépôts (diapo 4).

Signes cliniques : ce sont ceux d'un syndrome néphrotique "pur" d'apparition rapide, avec oedèmes importants, protéinurie massive (> 10gr/24h) de type sélectif, sédiment urinaire normal. Chez l'enfant la pression artérielle est en général normale, parfois basse en orthostatisme; elle est parfois un peu élevée chez l'adulte du fait de l'hypervolémie. Dans environ 30% des cas, on note une oligurie, une légère diminution de la filtration glomérualire avec élévation de la créatininémie. Une insuffisance rénale aigue due à une hypovolémie avec ischémie tubulaire, aggravée par des diurétiques, peut être notée, surtout chez les sujets de plus 50 ans avec lésions de néphroangioclérose sous-jacentes.

Pathogénie : on admet qu'il s'agit d'un désordre des lymphocytes T, qui libéreraient une cytokine altérant la cellule épithéliale du glomérule. Ce facteur circulant entraînerait une diminution de synthèse de polyanions (comme l'héparane sulfate) chargés négativement et qui constituent l'essentiel de la barrière opposée à la filtration des macromolécules chargées négativement comme l'albumine. La protéinurie des lésions glomérulaires minimes ne fait donc intervenir que des modifications de perméabilité liées à la charge des protéines et non à leur taille. Ce facteur circulant de perméabilité est très vraisemblablement identique à celui en voie d'identification au cours des glomérulonéphrites avec hyalynose segmentaire et focale.

Etiologie : chez l'enfant le S.N. à lésions glomérulaires minimes est pratiquement toujours idiopathique, et dans la classification des maladies glomérulaires il fait donc partie des glomérulonéphrites chroniques primitives. Chez l'adulte, il peut être secondaire :

• AINS : surtout le fenoprofen, et alors associé à une néphrite interstitielle aigue ave insuffisance rénale, hématurie, leucocyturie
• Cancers :* Hodgkin, plus rarement lymphome ou leucémie,* Tumeurs solides (qui donnent plus volontiers une glomérulonéphrite extra-membraneuse). Le syndrome néphrotique évolue parallèlement à la tumeur, disparaissant au moment des périodes de rémissions. La tumeur est en général connue.
• Intoxications : or, lithium
• Allergies alimentaires (?)

Traitement : en dehors du traitement symptomatique du S.N., les corticoïdes sont le traitement de choix des S.N.à lésions glomérulaires minimes, avec une rémission complète chez plus de 90% des patients.

1. Traitement chez l'enfant : S.N. étant pratiquement synonyme de lésions glomérulaires minimes, une biopsie rénale ne sera pas pratiquée et la prednisone orale est d'emblée instituée, à la dose de 60mg/m2/j (sans dépasser la dose maximum de 80mg/j) pendant 30 jours, puis à la même dose mais alternée un jour sur deux pendant 2 mois. La posologie alterne est diminuée par paliers de 15mg/m2 toutes les 2 semaines, la durée totale du traitement pour un premier épisode étant donc de 4 mois et demi. La protéinurie disparaît en 2 semaines chez la moitié des enfants, et chez presque tous en moins de 2 mois. Environ 30% des enfants n'ont qu'un épisode et sont définitivement guéris.

Mais les récidives plusieurs mois après la fin du traitement sont fréquentes. 10% à 20% des enfants feront 3 à 4 récidives, qui restent cortico-sensibles, et qui évolueront vers une rémission complète. Les autres 50% d' enfants soit récidivent dès la fin de chaque traitement, soit sont cortico-dépendants avec réapparition du S.N. dès que la corticothérapie est abaissée au dessous d'une certaine dose, entre 0,25 à 0,50 mg/kg/j. En général, la corticothérapie est d'abord reprise à la posologie initiale, et la dose à laquelle la protéinurie disparaît est maintenue pendant plusieurs mois, avec une décroissance très lente, un jour sur deux, sur 12 à 18 mois. Mais si les corticoïdes sont mal tolérés (obésité, cataracte,osteoporose, troubles psychologiques, retard de croissance) ou si la cortico-dépendance persiste, d'autres traitements doivent être envisagés. La Société Française de Néphrologie Pédiatrique recommande d'utiliser successivement :

• Levamisole : immunostimulant, le levamisole, à la dose de 2,5 mg/kg un jour sur deux, sans dépasser une dose globale de 150mg, permet de diminuer les doses de corticoïdes, et augmente le taux de rémission. Mais les récidives sont la règle 3 mois après la fin du traitement.
• Agents alkylants : le cyclophosphamide (Endoxan ®) administré per os à la dose de 2mg/kg/j pendant 12 semaines, entraîne 2/3 de rémissions à 2 ans chez les enfants qui récidivent fréquemment, et 1/3 de rémissions chez les enfants cortico-dépendants. Le chlorambucil donne des résultats similaires à la dose de 0,2 mg/kg/j pendant 2 mois. Leur utilisation est limitée par leurs effets secondaires : toxicité médullaire, infections ( risques d'une varicelle), rarement alopecie ou cystite hémorragique à ce dosage. Le risque gonadique, surtout chez le garçon, est évité si la dose totale ne dépasse pas 200 mg/kg pour le cyclophosphamide et 10mg/kg pour le chlorambucil. Le mechlorethamine (moutarde azotée) a pu être efficace dans certains cas.
• Ciclosporine : à la dose de 5-6 mg/kg/j, posologie ajustée pour obtenir un taux sanguin résiduel entre 100 et 200 ng/ml, la ciclosporine, en général associée à de faibles doses de corticoïdes, entraîne en 2 à 4 semaines une rémission complète chez 85% des enfants. Ses propriétés pharmacologiques (substance lipophile) expliquent qu'elle puisse être inefficace en cas d'hypercholesterolémie importante. Malheureusement, les récidives à l'arrêt du traitement sont très fréquentes, et son administration prolongée soumet le malade au risque de néphrotoxicité chronique.

La cortico-resistance, c'est à dire l'échec du premier traitement corticoïde, se rencontre chez quelques enfants. On a incriminé un défaut dans le métabolisme des glucocorticoïdes, et plus récemment un facteur génétique à l'origine d'une anomalie des protéines de la membrane basale glomérulaire. Surtout une biopsie rénale devra être faite pour éliminer une autre néphropathie glomérulaire, en particulier une glomérulonéphrite segmentaire et focale. De nombreux protocoles ont été essayés. Les corticoïdes à fortes doses, en particulier sous forme de bolus de méthylprednisolone, associés ou non aux alkylants, ont pu donner plus de 50% de rémissions complètes et ont significativement diminué l'évolution vers l'insuffisance rénale chronique. Il semble que ces formes cortico-résistantes soient une bonne indication de la ciclosporine: administrée pendant un mois et associée à des doses modérées de corticoïdes prescrits pendant 5 mois supplémentaires, près de 50% des enfants évoluent vers une rémission complète.

2. Traitement chez l'adulte : à l'encontre de chez l'enfant, une biopsie rénale devra être systématiquement faite, l'entité particulière "lésions glomérulaires minimes" n'étant trouvée que dans environ 20% des S.N. de l'adulte. Une fois le diagnostic assuré, les options thérapeutiques sont sensiblement les mêmes que chez l'enfant, la réponse à la corticothérapie étant beaucoup plus lente. Chez les sujets qui récidivent fréquemment, ou qui sont cortico-dépendants, on aura recours au levamisole, aux alkylants et à la ciclosporine, permettant d'obtenir une rémission complète ou partielle dans environ 75% des cas. Compte tenu des risques, en particulier carcinologique, des cytotoxiques, on évitera de renouveler leur usage. L'azathioprine, et plus récemment le mycophenolate mofetil, peuvent être utilisés pour éviter les trop fortes doses de corticoïdes, mais leur rôle est peu important dans les S.N. à lésions glomérulaires minimes, à l'encontre de leur efficacité dans d'autres types de glomérulopathies.