GLOMERULONEPHRITE MEMBRANO-PROLIFERATIVE

La glomérulonéphrite membrano-proliférative (GNMP) est, dans sa forme idiopathique, une glomérulopathie chronique relativement rare, survenant surtout entre 8 et 30 ans. Elle est souvent secondaire à d'autres maladies, en particulier les maladies à immuns complexes.

Lésions histologiques : les termes de GN mésangiocapillaires, mésangioprolifératives, pariétoprolifératives, ou encore lobulaires, parfois utilisés résument les lésions histologiques qui la définissent : d'une part une prolifération des cellules mésangiales, d'autre part un épaississement de la membrane basale dû à un dépôt de complexes immuns sur son versant interne ou à son intérieur. On décrit 3 types de GNMP :

• GNMP de type 1, le plus fréquent (diapo 10): tous les glomérules sont atteints avec prolifération des cellules mésangiales, souvent accompagnées de quelques polynucléaires, et épaississement irrégulier de la paroi des capillaires qui, sur les colorations argentiques, apparait dédoublée, réalisant l'image en "double contour". En immunofluorescence il existe constamment des dépôts irréguliers et granuleux de C3 dans les parois des capillaires glomérulaires, et aussi dans le mésangium, souvent accompagnés de dépôts d'IgG , C1q et C4, ainsi que d'IgM (diapo 11).En microscopie électronique, on note que le cytoplasme de la cellule mésangiale s'interpose entre les différentes couches de substance membranoïde donnant l'aspect en double contour, et surtout l'existence de dépôts denses, plus ou moins volumineux, sur le versant interne de la basale.
• GNMP de type 2 ou "maladie des dépôts denses" : elle est caractérisée par un dépôt PAS+, continu "en ruban", situé dans l'épaisseur de la membrane basale des capillaires glomérulaires, mais aussi de celle des tubes, ainsi que sur la paroi de la capsule de Bowman; on note également une prolifération des cellules mésangiales et une augmentation de la substance mésangiale, qui peut prendre un aspect nodulaire, réalisant l'image de GN lobulaire. En immunofluorescence, les dépôts de C3 sont constants, en général sans autres immunoglobulines ou fractions de complément.
• GNMP de type 3 : des dépôts extramembraneux sous épithéliaux s'associent aux lésions du type 1.

Signes cliniques : la GNMP est inaugurée par un syndrome néphrotique impur dans la moitié des cas, parfois par un syndrome néphritique aigu qui régresse incomplètement avec persistance d'une insuffisance rénale, souvent par la simple association protéinurie non sélective et hématurie microscopique et/ou macroscopique. Dans les semaines qui précèdent on remarque souvent des épisodes d'infection des voies aériennes supérieures, volontiers à streptocoque. La remarquable diminution de fréquence des GNMP "idiopathiques", passant en une vingtaine d'années de 20% des glomérulonéphrites chroniques aux 2%-5% actuels, s'explique naturellement par l'antibiothérapie systématique de ce type d'infections.

La baisse du complément total hémolytique CH50 et du C3 caractérise les GNMP. Elle est notée dès les premiers examens chez les 3/4 des malades, permanente chez la moitié, parfois fluctuante, sans qu'il y ait de corrélation avec les signes cliniques. L'activation du complément se fait par la voie classique dans le type 1, par la voie alterne dans le type 2. Dans ce dernier cas, la diminution du complément est due à une augmentation du catabolisme de C3 du fait de la présence dans le sérum d'une IgG appelée C3 nephritic factor (C3NeF) : autoanticorps qui, en se liant à l'enzyme (C3 convertase de la voie alterne) qui normalement scinde le C3 en C3a et C3b, provoque une dégradation continue de C3.

Etiologie : GNMP secondaires : des lésions de GNMP sont notées dans de très nombreuses maladies :

• maladies à complexes immuns circulants :

• maladies autoimmunes : LE, Sjögren, polyarthrite rhumatoïde,déficit en C2
• infections chroniques : bactériennes (endocardite infectieuse, suppurations viscérales chroniques,shunt infecté)
• virales : hépatite B, hépatite C (cryoglobulinémie type II)
• parasitose : shistosomiase, paludisme
• maladies hépatiques : cirrhose,déficit en alpha-1-antitrypsine
• rejet chronique au cours d'une transplantation rénale

• microangiopathie thrombotique :

• phase de guérison du syndrome hémolytique et urémique
• syndrome d'anticorps antiphospholipides circulants
• nephropathie associée à une greffe de moëlle,
• nephropathie radique
• drépanocytose

• dépôts de paraprotéines (cryoglobulinémie type I, Waldenström, maladie des chaînes légères)
• cancers (leucémie lymphoïde chronique, mélanome malin, lymphome non Hodgkinien)

Pathogénie : le système du complément joue un rôle important dans l'élimination des complexes immuns, et par ailleurs l'activation du C3 conduit aux fragments terminaux du système, C5 à C9, doués d'activité pro-inflammatoire et cytolytique. Par analogie avec le modèle expérimental de maladie sérique, on peut penser que la GNMP de type 1 est due au dépôt sur la face interne de la paroi du capillaire glomérulaire de complexes immuns formés par un anticorps dirigé contre un antigène probablement de nature bactérienne ou virale: on peut également imaginer que l'antigène se fixe ("antigène planté") sur la basale et entraîne la formation in situ de complexes immuns. Pour la GNMP de type 2, on a invoqué un trouble primitif de synthèse ou dégradation de la membrane basale : dans les cas de récidives après transplantation, on note en effet l'apparition de la lésion caractéristique avant tout dépôt de C3, et les anomalies du complément ne seraient que secondaires.

Traitement :

• en cas de forme secondaire, les lésions de GNMP peuvent évoluer vers la guérison spontanée (hépatite B) ou la rémission partielle après traitement approprié ( immunosuppresseurs pour le lupus, antibiothérapie pour l'endocardite infectieuse, etc...).
• en cas de forme idiopathique, on doit prendre en compte l'évolution spontanément défavorable de la glomérulopathie : 60% des malades évoluent vers l'insuffisance rénale chronique dans un délai de 10 à 15 ans, expliquant que cette forme de glomérulonéphrite, qui atteint surtout les adolescents, a été pendant longtemps pour les centres d'hémodialyse une des grandes pourvoyeuses en malades jeunes; pour les 40% restants, la fonction rénale reste stable plus longtemps, les rémissions spontanées étant rares et posant des problèmes de diagnostic étiologique. Ce pronostic défavorable conduit à utiliser systématiquement, en tous cas chez les sujets jeunes, les corticoïdes, avec le schéma thérapeutique suivant : prednisone 2 mg/kg tous les 2 jours, pendant au moins 4 mois, et si la surveillance de la protéinurie, du sédiment urinaire et de la créatinine montre une modification favorable d'un des ces paramètres, la prednisone est continuée à la dose de 20 à 30 mg tous les 2 jours, pendant plusieurs années; avec ce type de traitement chez les sujets jeunes on note avec plus de 10 ans de recul une stabilisation de la fonction rénale chez 60% des sujets . S'il existe un début d'insuffisance rénale, des traitements plus agressifs avec bolus de méthylprednisolone (30mg/kg, à 3 reprises) suivis de prednisone pendant 2 à 3 ans ont permis d'obtenir des stabilisations, avec diminution des lésions inflammatoires sur les biopsies de contrôle. La ciclosporine est un échec. En cas de contre-indication des corticoïdes, et en particulier chez les adultes, on utilisera les antiagrégants plaquettaires : l'association aspirine-dipyrimadole, pendant 1 à 3 ans, a permis de baisser la protéinurie et de stabiliser le déclin de la filtration glomérulaire chez près de la moitié des sujets. De même, l'indométacine a permis de diminuer la protéinurie, mais sans influence sur la fonction rénale.