GLOMERULONEPHRITES RAPIDEMENT PROGRESSIVES

Les glomérulonéphrites rapidement progressives (GNRP) sont des formes relativement rares d'atteinte rénale. Leur interêt vient de ce qu'elles ont été l'objet de nombreux progrès en matière de diagnostic et surtout thérapeutique : leur évolution habituelle vers l'insuffisance rénale chronique peut être évitée par l'instauration précoce d'un traitement intensif, à mener en milieu spécialisé, bon exemple d'une politique de prévention de l'insuffisance rénale chronique.

La symptomatologie clinique initiale est celle d'un syndrome néphritique aigu avec protéinurie et hématurie. La protéinurie est d'abondance variable, de type néphrotique dans 1/3 des cas. L'hématurie est importante, macroscopique dans 1/3 des cas. Mais dès la deuxième semaine, l'attention est attirée par l'importance de l'insuffisance rénale : oligurie, parfois anurie, élévation inhabituelle de la créatinine, hypertension artérielle dans la moitié des cas. Rapidement est réalisée une situation d'urgence diagnostique (indication d'une biopsie rénale ?) et thérapeutique (indication d'une dialyse ?), d'autant que le malade présente souvent d'autres manifestations extrarénales inquiétantes, parfois prédominantes. L'évolution spontanée de cette ancienne "glomérulonéphrite subaigue maligne" était défavorable.

Les lésions histologiques associent une nécrose de certaines anses capillaires glomérulaires (glomérulonéphrite nécrosante) et une prolifération extracapillaire réalisant les "croissants épithéliaux" caractéristique de la "glomérulonéphrite extracapillaire" (diapo 12).Lorsqu'elles n'intéressent que quelques anses capillaires de quelques glomérules, ces 2 lésions ne sont pas rares dans de nombreuses glomérulopathies primitives ou secondaires. Au cours des GNRP, les lésions de glomérulonéphrite extracapillaire intéressent au moins la moitié de l'espace de Bowman d'au moins 50% des glomérules.

La lésion initiale est une rupture dans la paroi du capillaire glomérulaire, avec irruption dans l'espace de Bowman d'éléments sanguins :* facteurs de coagulation conduisant à la formation de fibrine, *macrophages libérant des cytokines stimulant la prolifération cellulaire (IL-1 et tumor necrosis factor) et le transforming growth factor qui entraîne la formation de collagène. Une rupture identique au niveau de la capsule de Bowman entraîne l'arrivée d'éléments de l'interstitium : macrophages, surtout fibroblastes qui par la production de collagène induisent la transformation fibreuse du croissant cellulaire. Les deux couches de cellules qui forment le croissant proviennent de la prolifération des cellules épithéliales pariétales stimulées par les facteurs de croissance, sans participation des cellules épithéliales viscérales (podocytes).

ANCA ("antineutrophil cytoplasmic antibodies") : ce sont des autoanticorps, qui ont été isolés dans presque tous les cas de GNRP "pauci-immunes" ( granulomatose de Wegener, polyangéite (ex-périartérite) microscopique, glomérulonéphrite nécrosante idiopathique, syndrome de Churg-Strauss). Lorsque le sérum du malade est incubé avec des polynucléaires neutrophiles d'un sujet normal, et après fixation à l'alcool, l'immunofluorescence indirecte permet de distinguer 2 types d'anticorps, le test ELISA plus précis permettant d'identifier l'antigène cible :

La combinaison de l'immunofluorescence et du test ELISA permettrait d'obtenir une sensibilité autour de 80% et une spécificité de près 99%. Outre leur intérêt diagnostic, qui ne dispense cependant pas de faire les biopsies nécessaires, l'évaluation répétée des ANCA permettrait, dans une certaine mesure, de suivre l'évolution de la maladie.

Le rôle des ANCA dans le mécanisme des lésions est le sujet de beaucoup d'études. Ils participent à un processus autoimmun,et il existe une corrélation entre le titre d'ANCA et l'activité de la maladie. Leur pathogénéicité propre reste discutée: ils agiraient en activant les polynucléaires neutrophiles avec production de radicaux libres; les neutrophiles activés s'attachent aux cellules endothéliales et accentuent l'agression vasculaire. L'intervention des ANCA serait facilitée par l'intervention préalable de cytokines, en particulier le Tumor Necrosis Factor. La méthylprednisolone s'oppose à cette activation en stimulant la production de superoxide dismutase, enzyme antioxydant.

Des ANCA avec des spécificités autres que PR3 et MPO sont assez souvent notés chez des sujets porteurs d'une maladie inflammatoire de l'intestin (Crohn,rectocolite hémorragique), d'une maladie hépatique autoimmune (hépatitie chronique active, cirrhose biliaire), d'une arthrite rhumatoïde, et parfois de vascularites induites par des médicaments (propylthiouracil, hydralazine). Dans ces cas, les ANCA ont de multiples spécificités, et le taux d'anticorps est en général faible. Leur signification clinique reste inconnue.

Des ANCA sont parfois notés dans des glomérulonéphrites s'accompagnant de croissants, comme certaines GN à IgA ou GN post-streptococciques, et chez environ 25% des malades présentant une GNRP par anticorps antiMBG.

Elle repose en pratique sur l'examen en immunofluorescence du fragment de biospsie rénale, montrant la présence ou non de dépôts immuns, ainsi que leur aspect (diapo 13).

GNRP par anticorps anti membrane basale glomérulaire(MBG) avec dépôts linéaires d'IgG ; on parle de syndrome de Goodpasture s'il existe des manifestations pulmonaires. Elles constituent 10 à 15% des GNRP.
GNRP pauci-immunes des vascularites ou angéites nécrosantes caractérisées par * l'absence de dépôts d'immunoglobulines au sein des lésions glomérulaires * la présence d'ANCA chez 70% à 90% des patients, * la présence de localisations extra-rénales du type angéite aigue nécrosante définissant la maladie de Wegener, la polyangéite microscopique (ex-périartérite noueuse microscopique), le syndrome de Churg et Strauss, ainsi que les formes frontières de "chevauchement". Les formes purement rénales, dite idiopathiques, sont d'individualisation discutée, considérées par certains comme des formes limitées aux reins d'une polyangéite microscopique.Elles constituent 40 à 45% des GNRP.
GNRP avec dépôts granuleux d'immunoglobulines : elles constituent environ 40% des GNRP et correspondent à 2 éventualités étiologiques (les cas "idiopathiques" sont contestés) :

maladies immunes : à la nécrose segmentaire et la prolifération extra-capillaire s'associent des dépôts granuleux d'IgG dans les parois des capillaires et dans le mésangium. Une fixation du sérum anti-C1q est évocateur d'un lupus érythémateux disséminé. Des dépôts à prédominance d'IgA sont en faveur d'un purpura rhumatoïde, ou d'une forme sévère de GN à dépôts d'IgA en l'absence de signes extrarénaux. Des dépôts d'IgG et IgM orientent vers une cryoglobulinémie mixte, surtout s'il existe des thrombi intracapillaires.

maladies infectieuses : une prolifération endocapillaire et la prédominance des dépôts de C3 se rencontrent dans certaines infections à pyogènes localisées (sinusite, sigmoïdite, abcès osseux, pulmonaires) ou septicémiques avec endocacardite aigue ou subaigue, dues à des bactéries variées (streptocoque, pneumocoque, légionnelles, rickettsies). Le syndrome de GNRP peut prédominer et le foyer infectant être au second plan. Le pronostic rénal dépend de l'efficacité et précocité du traitement anti-infectieux.

Immunofluorescence / Antigène	Maladies associées
C-ANCA / PR3	Granulomatose de Wegener : 85% Polyangéite microscopique :20-40% GNRP paucimmune : 20-40% Syndrome Churg Strauss: 35%
P-ANCA / MPO	Polyangéite microscopique : 50% GNRP paucimmimune: 50% Syndrome Churg Strauss : 35% GN avec anticorps antiMBG : 25%