GLOMERULONEPHRITE EXTRAMEMBRANEUSE

La glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM), ou "membranous nephropathy" des anglo-saxons, est une des causes les plus fréquentes (environ 30%) des S.N. primitifs de l'adulte jeune. Comme les autres néphropathies glomérulaires, la GEM, le plus souvent idiopathique, peut être secondaire.

Lésions histologiques : la lésion caractéristique est en microscopie optique l'aspect d'épaississement de la membrane basale des capillaires glomérulaires, (d'où le nom de "membranous glomerulopathy" donné par les auteurs anglo-saxons) noté sur tous les glomérules, sans prolifération cellulaire associée. En fait, cet aspect est dû à 2 lésions (diapo 6) : d'une part la coloration argentique montre la présence, plus ou moins abondante mais très caractéristique, d'expansions ou spicules ("spikes") perpendiculairement développées sur le versant externe de la basale, d'autre part en immunofluorescence on note la présence le long des parois de dépôts finement granuleux d'IgG, et souvent de C3 (diapo 7). La microscopie électronique montre que ces dépôts sont situés dans l'espace sous-épithélial.On distingue 3 stades évolutifs :

• stade 1 : la paroi apparaît subnormale en optique, les spicules sont rares, le diagnostic est fait par l'immunofluorescence, et la microscopie électronique confirme les dépôts denses sur le versant externe de la basale.
• stade 2 : en microscopie optique les lésions sont évidentes, et l'électronique montre que les dépôts sont insérés dans la basale, dont les expansions donnent l'image de spicules.
• stade 3 : l'épaississement de la basale est très important; les dépôts sont incorporés dans la basale et comme ils ne sont pas argyrophiles, on a sur les colorations à l'argent l'aspect d'une basale criblée de trous.

Comme dans tout syndrome néphrotique important, on note souvent une vacuolisation des cellules du tube proximal et la présence dans le tissu interstitiel de cellules spumeuses chargées de lipides.

Signes cliniques : survenant à tout âge, la GEM primitive est surtout notée chez l'homme jeune. Dans 80% des cas, il s'agit d'un S.N. d'installation progressive, souvent massif ; dans 20% des cas la protéinurie, non sélective, est isolée. Une hématurie microscopique est notée dans 1/3 des cas. Les anomalies lipidiques sont moins marquées que dans la néphrose lipoïdique (GNLGM). Le taux du complément est normal. A la phase d'installation de la néphropathie, on note rarement une hypertension artérielle ou une élévation de la créatininémie.

Pathogénie : le modèle expérimental chez le rat connu sous le nom de néphrite de Heymann suggère que les dépôts immuns sont la conséquence de la liaison d'anticorps IgG avec un antigène ( glycoprotéine, appelée "megaline") situé dans la membrane de la cellule épithéliale. La formation d'aggrégats immuns active le complément, avec présence de C3 et du complexe C5b-9, ce dernier étant transporté à travers la cellule épithéliale pour être excrété dans l'espace urinaire. Ce complexe C5b-9, principal médiateur de l'atteinte de la paroi capillaire("membrane attack complex",MAC), altère la basale par la production d'ions superoxydes et stimulerait la production par la cellule épithéliale de facteurs de croissance (TGF-2 et TGF-3) avec une formation accrue de matrice extracellulaire, à l'origine des "spicules" vues sur les colorations argentiques. Le fait que le complément activé, avec ses fractions douées d'une activité chémotactile, soit séparé de la circulation par la membrane basale expliquerait l'absence de prolifération cellulaire.

La réponse cellulaire à l'attaque du complément n'est pas une prolifération cellulaire, mais une hypertrophie des podocytes, un excès de formation de matrice, et une gomérulosclérose. Il est possible que certains signaux cellulaires soient activés, en particulier l'activation de phospholipases.

Dans les GEM primitives, qui seraient induites par des autoanticorps dirigés contre des antigènes situés dans l'espace sous-épithélial, les dépôts sont limités à cet espace , alors que dans les GEM secondaires on note l'association de dépôts mésangiaux et sous-endothéliaux en rapport avec des antigènes circulants ou des complexes antigènes -anticorps, comme dans le lupus.

Etiologie : GEM secondaires :

• cancers : 5% à 10% des GEM de l'adulte seraient en rapport avec une tumeur solide, surtout cancer pulmonaire ou colique, le plus souvent cliniquement apparente. La mise en route d'un bilan carcinologique extensif chez tout sujet de plus de 50 ans présentant une GEM apparemment primitive reste sujet à discussions; on peut rappeler qu'une élévation de la vitesse de sédimentation est notée au cours de tout S.N., et ne peut être considérée comme un signe d'appel pour un bilan carcinologique.L'antigène tumoral se déposerait dans les glomérules, avec formation d'anticorps et activation du complément, entraînant l'atteinte de la cellule épithéliale et de la basale. L'ablation de la tumeur entraîne la rémission de la protéinurie.
• lupus érythémateux disséminé : 10 à 20% des lupus se présentent sous la forme d'une GEM, parfois sans signe clinique ou biologique associés évocateur d'un lupus, en dehors d'une baisse du complément inhabituelle pour une GEM primitive.
• hépatite B : porteurs asymptomatiques avec transaminases subnormales et sérologie positive , y compris les anticorps antiHbe. Chez l'enfant, la protéinurie peut disparaître, mais chez l'adulte la néphropathie évoluera vers l'insuffisance rénale. En immunofluorescence certains auteurs ont pu mettre en évidence des antigènes Hbs, Hbc et Hbe dans les lésions glomérulaires, suggérant le rôle soit d'immuns complexes contenant l'HBV, soit celui d'anticorps contre l'antigène HBV "planté" dans la basale.
• médicaments : en dehors des cas historiques rapportés au mercure, et aux rares cas du
• s au captopril, c'est essentiellement le problème des antirhumatismaux : environ 5% des malades atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par pénicillamine présentent une GEM, cette incidence étant de 1% à 2% chez ceux traités par les sels d'or. Le temps de survenue de la protéinurie est variable, entre 6 mois à plusieurs années, et elle mettra plusieurs mois pour disparaître après l'arrêt du produit. Ce dernier critère est nécessaire pour admettre la responsabilité du produit, puisque des lésions de GEM peuvent survenir au cours de la PR en dehors de toute intoxication. Parmi les AINS, le diclofenac est de plus en plus souvent mis en cause comme pouvant induire des lésions de GEM.
• autres étiologies : syphilis, sarcoïdose, schistosomiase hépato-splénique, filariose, et virus de l'hépatite C.
• La GEM peut être notée en association avec d'autres néphropathies : lésions sclérosantes du type HSF probablement en rapport avec les phénomènes hémodynamiques de l'insuffisance rénale; diabète au cours duquel les dépôts pourraient^signifier es anticorps dirigés contre l'insuline porcine présente dans les capillaires glomérulaires; surtout surimposition de croissants épithéliaux comme ceux vus dans les GN rapidement progressives , de mécanisme imprécis .

Traitement : il doit tenir compte de l'évolution spontanée de la glomérulopathie, qui peut se schématiser de la manière suivante avec un temps d'observation de 5 ans après l'installation de la GEM :

• rémission complète : 5 à 20%
• rémission partielle (protéinurie <2gr) : 25-40%
• persistance du S.N., qui reste stable : 30%
• évolution vers l'insuffisance rénale chronique : 15% (35% à 10 ans, 40% à 15 ans)

Certains facteurs de risque ont été identifiés :

• favorables : enfant, sexe féminin, fonction rénale stable sur 3 ans, absence de sclérose glomérulaire et/ou de lésions tubulo-inerstitielles
• défavorables : homme, > 50 ans, syndrome néphrotique massif (protéinurie > 10gr) avec hyperlipidémie, lésions tubulaires (biopsie ou présence dans les urines de ß2-microglobuline), complexe C5b-9 dans les urines (paramètre en cours d'évaluation). La persistance de ces signes sur un délai d'observation de 6 mois serait un facteur de mauvais pronostic.

De très nombreuses études ont été menées, en particulier par l'école itialienne (Ponticelli) pour évaluer l'intérêt des corticoïdes et des cytotoxiques (chlorambucil, cyclophosphamide), isolés ou associés, avec des posologies et des modes d'administration très variables. Un consensus pourrait se faire autour des propositions suivantes (B.D.Rose et G.B.Appel) :

• protéinurie asymptomatique : pas de traitement, mais surveillance régulière
• syndrome néphrotique : se limiter à un traitement symptomatique (diurétiques, équilibre nutritionnel, antihypertenseurs avec IEC, antihyperlipidémie avec statines) et surveillance : 60% d'entre eux évolueront vers la rémission complète ou partielle
• facteurs de risque présents : prednisone (60 mg/j, ou 120 mg/j alterné) associée aux cytotoxiques pendant 6 à 12 mois : le traitement est alors arrêté si aucun effet n'est observé. L'utilisation de méthylprednisolone en bolus est réservée aux cas d'évolution rapide où la biopsie montre des lésions de prolifération extracapillaire.Si le cytotoxique choisi est le cyclophosphamide, il sera prescrit à la dose de 1,5 à 2,5 mg/kg/, la dose étant adaptée aux chiffres des leucocytes.S'il s'agit du chlorambucil, il est prescrit à la dose de 0,2mg/kg/j pendant 28 jours, 3 cycles répétés sur une durée de 6 mois.

Parmi les autres tentatives thérapeutiques on peut retenir :

• les antiinflammatoires non stéroïdiens (indométhacine) diminuent d'environ 50% la protéinurie chez 60% des patients.
• l'azathioprine a pu stabiliser certains cas évoluant vers l'insuffisance rénale. On peut en rapprocher les résultats encourageants, obtenus sur un faible nombres de sujets étudiés, par le mycophenolate mofetil.
• la ciclosporine a pu entrainer une rémission complète ou partielle chez 50% des sujets, mais les récidives sont la règle, et les biopsies rénales n'ont pas montré de régression des dépôts immuns.La question reste posée de l'interêt de traitements très prolongés.
• la perfusion IV d'immunoglobulines a donné également des rémissions, probablement en diminuant l'activation des composants du complément.