POUR COMPRENDRE

Comprendre les glomérulonéphrites, c'est avoir à l'esprit 2 schémas : schéma de la structure du capillaire glomérulaire et schéma des réactions immunologiques à dominante humorale. L'abord immuno-pathologique des glomérulonéphrites, rendu possible par la biopsie rénale, est en effet le maître-mot, à l'origine des classifications et des traitements.

Au pôle vasculaire, l'artériole afférente se divise en plusieurs branches, d'où naissent les capillaires anastomosés autour d'une tige mésangiale. La paroi du capillaire comporte 4 éléments, en allant de la lumière du capillaire glomérulaire à l'espace urinaire(diapo 1, diapo 2) :

1. Les cellules endothéliales tapissent la paroi interne du capillaire (diapo 3)La partie la plus épaisse de la cellule qui contient le noyau est souvent située près du mésangium. Le reste de la cellule a un cytoplasme mince percé de nombreuses fenêtres ("lamina fenestrata") dont le diamètre est de 70 à 100 nm, taille supérieure à celle de la plupart des protéines du plasma.Mais le glycocalyx, cette couche moléculaire qui recouvre la face externe de la membrane cellulaire, est riche en composés (sialoprotéines et héparane sulfate) chargés négativement : cette couche anionique forme donc un obstacle aux passages des protéines également électro-négatives, comme l'albumine. Par ailleurs, ces cellules endothéliales ont de nombreuses fonctions de synthèse ( facteurs anti et procoagulants, prostaglandines,endothéline), elles expriment les antigènes de classe I et II du système HLA et interviennent dans les phénomènes inflammatoires immuns et non immuns.

2.La membrane basale glomérulaire (MBG) délimite une partie seulement de la lumière du capillaire, car elle se replie en regard du mésangium qui délimite le reste de la lumière. Elle est formée de 3 couches : la lamina densa centrale, épaisse et dense, bordée en dedans par la lamina rara interna et en dehors par la lamina rara externa, moins denses et moins épaisses, au niveau desquelles s'insèrent les cellules endothéliales et épithéliales. La membrane basale ne comporte aucun pore. Il s'agit d'un feutrage de différentes protéines de la matrice extracellulaire : collagène de type IV, glycoprotéines (laminine, fibronectine), protéoglycanes chargées négativement. Elle fonctionne comme un tamis : filtre mécanique qui s'oppose au passage des macromolécules circulantes de trop grande dimension, et filtre électrique qui s'oppose au passage des molécules chargées négativement.

3.Les cellules épithéliales ou podocytes sont de grosses cellules complexes, avec de nombreuses ramifications d'où partent, à angle droit, des languettes cytoplasmiques - les "pédicelles" - qui vont se fixer dans la lamina rara externa. Deux pédicelles adjacents, provenant de cellules épithéliales différentes, délimitent un espace, la "fente épithéliale". Un diaphragme est tendu entre les pédicelles, l'ensemble des fentes formant un réseau sinueux où cheminera l'ultra-filtrat glomérulaire. On retrouve sur la face libre des podocytes un glycocalyx anionique.

4. Le mésangium est la tige centrale autour de laquelle s'enroulent et s'attachent les capillaires glomérulaires. Il comprend une matrice extracellulaire qui a une composition semblable à celle de la MBG, un peu moins dense, mais également chargée négativement, et des cellules mésangiales qui sont soit de type myofibroblastique avec des structures contractiles pouvant modifier la surface de filtration glomérulaire, soit de type monocytes avec de très nombreux récepteurs en rapport avec des propriétés biologiques multiples, en particulier la propriété de phagocyter les complexes immuns. Les cellules mésangiales, en fabriquant et/ou en répondant à de nombreuses cytokines vont participer à la création des lésions glomérulaires. L'augmentation de synthèse de la matrice mésangiale va entrainer une sclérose glomérulaire, comme dans les glomérulonéphrites ou la réduction néphronique.

Ce mésangium n'est séparé de la lumière du capillaire glomérulaire que par la cellule endothéliale, puisque la MBG passe en pont et n'entoure pas complètement la circonférence du capillaire. Les fenestrations de la cellule endothéliale vont faciliter les passages entre le sang et le mésangium, en particulier des complexes immuns circulants.

Les glomérulonéphrites humaines sont le résultat de mécanismes immunologiques. La nature exacte de l'antigène est souvent imprécise, en dehors de certaines maladies infectieuses (streptocoque beta-hémolytique, virus de l'hépatite B et C) ou certains toxiques (or, penicillamine)

Réponse humorale : le dépôt d'immunoglobulines et de complément caractérise beaucoup de glomérulonéphrites :

Les anticorps peuvent réagir avec différents antigènes : *Constituants intrinsèques normaux du glomérule (antigène de Goodpasture), *Antigènes endogènes non rénaux localisés dans le glomérule comme conséquence d'une liaison avec la paroi capillaire chargée négativement (complexes DNA-nucleosome du lupus), *Antigène exogène retenu, "planté", dans le glomérule en raison d'une affinité de charge, d'un captage passif, d'une précipitation locale

Réponse cellulaire : outre son association évidente à la réponse humorale, une réponse cellulaire pourrait survenir de manière isolée dans les cas de

Le dépôt de complexes immuns dans le glomérule entraine des modifications différentes en fonction de leur localisation :

Si le dépôt se fait dans l'espace sous-épithélial, donc inaccessible à la circulation, les perturbations de la perméabilité glomérulaire se font sans modifications histologiques importantes, et il n'y a pas de réaction inflammatoire.

Si le dépôt se fait dans le mésangium ou sur la face interne du capillaire glomérulaire, ces complexes en contact avec la circulation sanguine vont initier une réaction inflammatoire

1. dépôt dans l'espace sous-épithélial : la formation des complexes immuns, avec dépôts d'IgG et C3, se fait localement. L'antigène peut :

Ces 2 mécanismes pourraient être plus ou moins associés dans les formes secondaires des glomérulonéphrites extra-membraneuse (lupus, hépatite B) : dépôt des antigènes cationiques dans l'espace sous-épithélial, puis altération de la cellule épithéliale.

Dans tous ces cas, le rôle du complément est important, surtout par son fragment d'attaque membranaire C5b-9 : il altérerait la perméabilité de la membrane basale par la production d'anion superoxyde, et il stimulerait l'expression de cytokines, en particulier le transforming growth factor, à l'origine de l'excès de production de la matrice extracellulaire de la basale et de la formation des "spikes" visibles sur les colorations argentiques

2. dépôt dans le mésangium et/ou l'espace sous-endothélial : des antigènes anioniques, ou de grande taille, ne vont pas pouvoir passer la paroi du capillaire glomérulaire, et se déposeront dans le mésangium ou à la surface interne des basale glomérulaires. Les anticorps spécifiques vont se fixer à leur niveau, et les complexes formés vont déclancher la mise en jeu de la réaction inflammatoire avec activation du complément, libération de cytokines (Il-8) et de facteurs chemotactiques (C5-a); ces produits ayant accès à la circulation vont entrainer l'afflux des cellules de l'inflammation, polynucléaires neutrophiles, lymphocytes et macrophages, à l'origine des images de prolifération cellulaire.

Lorsque les dépôts se fixent sur le mesangium (glomérulonéphrite à dépôts d'IgA) on note une prolifération des cellules mésangiales et une expansion de la matrice extracellulaire, sous l'action de différents médiateurs auxquels ces cellules sont sensibles : cytokines (Il-1) et différents facteurs de croissance (tumor necrosis factor, platelet derived growth factor, transforming growth factor).

Lorsque les dépôts se fixent sur la surface interne da la paroi du capillaire, la réponse inflammatoire sera encore plus grande, les dépôts sous-endothéliaux pouvant recruter directement les cellules inflammatoires

Anticorps dirigés contre les antigènes de la Membrane Basale Glomérulaire

La glomérulonéphrite par anticorps anti-MBG est due à la production d'auto-anticorps dirigés contre un antigène précis, épitope de la portion non collagénique de la chaîne alpha-3 du collagène de type IV.

La fusion des pieds des podocytes, visible en microscopie électronique, caractérise la glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes. Cette atteinte de la cellule épithéliale est la seule lésion observée, microscopies optique et immunofluorescence étant normales. Les formes primitives de la hyalinose segmentaire et focale, où il existe également une fusion des pédicelles, avec en plus une sclérose de certaines anses capillaires, sont considérées comme des cas plus sévères ou plus évolués de la même maladie.

Chez l'animal, l'administration d'une substance, puromycine ou adriamycine, toxique pour la cellule épithéliale, entraine la même lésion avec syndrome néphrotique. Chez l'homme, l'intervention d'un facteur circulant, non immunoglobulinique, favorisant la perméabilité capillaire, est suggéré par les cas de récidive très précoce du syndrome néphrotique après transplantation rénale pour HSF. Ce facteur agissant sur la cellule épithéliale entrainerait la production d'oxydants et de protéases, modifiant la perméabilité de la membrane basale.