Grossesse, insuffisance rénale chronique, dialyse et transplantation

La nature et la sévérité des risques d'une grossesse en cas d'insuffisance rénale chronique est analysée dans une revue générale ( HOU S., Pregnancy in chronic renal insufficiency and end-stage renal disease, Am.J.Kidney.Dis.1999: 33(2), 235-252

1. Au cours de l'insuffisance rénale chronique (IRC), la grossesse entraine une accélération de la détérioration de la fonction rénale : sur 82 grossesses notées chez 67 femmes ayant une créatinine > 14 mg/l au moment de la conception, une détérioration de la fonction rénale est notée pendant la grossesse chez 20% d'entre elles et après l'accouchement chez 23% ; 6 mois après l'accouchement, 8% des femmes ayant eu une fonction rénale altérée récupèrent leur fonction rénale antérieure, mais un contingent supplémentaire de 10% de femmes voient leur fonction rénale se détériorer.Au total, 12% d'entre elles évoluent vers l'IRC terminale en moins d'une année, le risque étant d'autant plus grand que l'insuffisance rénale est plus importante. Une prématurité est notées dans 43% à 73% des cas, une hypotrophie dans 22% à 57% des naissances.

L'aggravation de la fonction rénale par l'état de gravidité fait intervenir plusieurs facteurs : l'absence d'augmentation de la filtration glomérulaire qui survient au cours d'une grossesses normale , et le rôle néfaste de l'hypertension artérielle, de l'augmentation de la protéinurie induites par la grossesse, de même que la fréquence de l'infection urianire.

2. Grossesse et dialyse : la fertilié est considérablement réduite, la fréquence de conception chez les femmes en âge d'avoir des enfants étant de 0,3 à 0,5% par an. Les données accumulées autour des années 1980 notaient que seulement 10% des dialysées avaient des menstruations normales, que la plupart étaient anovulatoires, que les taux de progesterone étaient bas et ceux de prolactine étaient élevés. Mais ces données devraient être actualisées, l'introduction d'érythropoiétine semblant avoir amélioré ces troubles, par exemple la fréquence des menstruations ayant augmenté à 42%.

En 1980, l'EDTA rapportait 115 grossesses chez des dialysées, et le taux de naissance était de 23% pour les grossesses qui n'avaient pas été électivement interrompues. Les données plus récentes montrent une amélioration : sur 222 grossesses conçues en dialyse, 141 (63%) atteignent le 2° trimestre : 22% donneront lieu à un avortement spontané, 8,5% à un enfant mort-né, et dans un petit nombre de cas (3%) une interruption de grossesse a été rendue nécessaire (hypertension menaçante); une naissance est obtenue dans 55% des cas atteignant le 2° trimestre, mais 18% de ces enfants meurent pendant la période néonatale.

Les complications maternelles sont dominées par l'hypertension artérielle notée dans plus de 80% des cas, dont 10% donneront lieu à ces manifestations sévères, mettant en jeu la vie de la patiente.

La prématurité et l'hypotrophie sont la règle. 85% des enfants sont prématurés (âge moyen de gestation : 32,4 semaines), 36% ont un poids inférieur à 1500 g , 28% sont hypotrophique. 10% des enfants ont des anomalies congénitales, et 22% des enfants pour lesquels ont possède un suivi sur plusieurs années ont des problèmes en relation avec leur prématurité.

3. Grossesse et transplantation rénale : la transplantation restaure la fertilité, et les grossesses sont devenues fréquentes après transplantation, notées chez 12% des greffées en âge de procréer.

La grossesse ne semble pas avoir d'effet délétère sur la fonction rénale, lorsque celle-çi est normale. Une détérioration de la fonction rénale est notée chez 10 à 15% des grossesses survenant chez les greffées, cette détérioration pouvant rester permanente. La grossesses est-elle la seule responsable de cette aggravation ? La réponse est difficile, car les études contrôlées sont peu nombreuses, et d'autres facteurs peuvent expliquer cette détérioration. A long terme, plus de 10 ans après la greffe, une étude montre cependant que la survie du greffon est moins bonne chez les femmes qui ont eu une grossesse après transplantation.

Les immunosuppresseurs posent peu de problèmes.

• La prednisolone traverse le placenta, mais le rapport sang maternel /sang du cordon est de 10:1.On a signalé des cas d'insuffisance surrénalienne et d'hypoplasie thymique, mais ces complications ne sont pas observées si la prednisone est ramenée à une posologie < 15mg/j.
• L'azathioprine traverse le placenta, mais le foie immature du foetus ne possède pas l'enzyme convertissant le produit en 6 mercaptopurine.Bien que le produit soit tératogène à fortes doses (6mg/kg) chez la souris, le risque d'anomalies congénitales en rapport avec le produit n'a pas été retenu pour les milliers de grossesses ainsi traitées, en dehors d'une série au nombre limité de patientes (5/48).Le risque d'hypoplasie médullaire n'existe pas si les leucocytes de la mère sont normaux.
• La ciclosporine, dont le taux sanguin diminue au cours de la grossesse, doit avoir une posologie augmentée. Elle n'entraine pas de malformation congénitale, mais elle semble associée à un risque d'hypotrophie foetale, peut-être en rapport avec la plus grande fréquence d'hypertension artérielle et/ou d'élevation de la créatininémie. Une pré-éclampsie est observée chez 25% des femmes recevant de la ciclosporine : on sait qu'elle augmente la producion de thromboxane et d'endothéline, toutes deux incriminées dans la pathogénie de la prééclampsie.
• Le tacrolimus traverse le placenta, et dans une série de 9 grossesses on a signalé le risque d'hyperkaliémie(5/9) et un cas d'anurie pendant 36 heures. Des problèmes identiques ont été notés chez des femmes ayant eu une greffe de foie sous tacrolimus. Son emploi par rapport à la ciclosporine doit donc être sérieusement motivé.
• Le mycophenolate mofetil est embryotoxique chez l'animal. Des cas de grossesses normales sont déjà rapportés, mais la prudence quant à son emploi en cours de grossesse semble recommandée
• Les anticorps polyclonaux et 0KT3 traversent le placenta. Sur 7 cas traités par OKT3 pour rejet en cours de grossesse, on note 5 enfants survivants,sans problèmes ultérieurs.

4. Recommandations à donner aux patientes :

• vaccination antirubéole : elle doit être faite avant la transplantation, puisque l'injection de vaccin vivant est contre-indiquée en post-greffe.
• groupes Rh : une femme qui est du groupe Rh - et qui a reçu un greffon d'un donneur Rh + doit en être informée
• informer les patientes dialysées des difficultés de grossesse; chez celles qui veulent tenter une grossesse, augmenter les prescriptions d'acide folique pour prévenir le risque de malformations neurologiques. Chez les dialysées, le diagnostic de grossesse peut être difficile : le test urinaire n'est pas valable, même chez les sujets non anuriques; le taux sérique d'hormone chorionique est à la limite suprieure de la normale chez les dialysées. Le diagnostic doit être fait sur l'échographie.
• informer les patientes greffées que la transplantation entrainera un retour de fertilité
• conseiller, avant d'envisager une grossesse après transplantation, un délai de 2 ans, avec une fonction rénale stable, sans épisode de rejet récent, et une créatinine < 14 mg/l. Le suivi de plus de 3.000 grossesses après transplantation a en effet montré une plus grande incidence de problèmes si la créatininine est >ou <à 14 mg/l : survie du foetus 75% vs 96%, "problèmes" pendant et après la grossesse chez 82% et 27% vs30% et 7%. La pression artérielle doit être normale, ou facilement contrôlée par des médicaments, et la protéinurie doit être inférieure à 500 mg/24h.. L'immunosuppression doit être à une posologie d'entretien, c'est à dire prdnisone < 15 mg/j, azathioprine < 2 mg/kg/j, ciclosporine < 5 mg/kg/j.

5. Médicaments antihypertenseurs : l'insuffisance rénale, la dialyse ou la transplantation ne modifientpas significativement les précautions à prendre dans le maniement des antihypertenseurs au cours de toute grossesse. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ne doivent pas être utilisés, en tout cas à partir du 3° mois, du fait du risque d'oligohydramnios.Le diagnostic de pré-éclampsie est difficile chez la femme insuffisante rénale, et chez la greffée une biopsie rénale peut être nécessaire. Il n'y a pas de données particulières concernant la prescription de l'aspirine.

6. Infections :

• infections urinaires : chez la transplantée, un contrôle bactériologique des urines doit être fait tous les mois en cas de grossesse
• péritonites : quelques cas de péritonites ont été rapportées chez des femmes enceintes traitées par DPCA, dont l'évolution a été variable
• cytomegalovirus : si la transplantée a suivi le délai d'attente de 2 ans avant une grossesse, celle çi survient en dehors de la période de risque. Chez les femmes enceintes qui ont une infection primaire à CMV, une infection du foetus est noté dans 20% à 40% des cas; 10% des enfants avec une infection congénitale à CMV ont une maladie sévère entrainant le décès, une microcéphalie ou un retard mental. L'efficacité du ganciclovir ou des globulines hyperimmunes pour prévenir une maladie foetale n'a pas été établie.Chez l'animal, le ganciclovir entraine des anomalies foetales lorsqu'il est administré à des doses 2 fois supérieures à celles utilisées chez l'homme. On ne peut que recommander la surveillance des taux des anticorps antiCMV.
• herpès : le risque d'herpès neonatal, qui existe si l'infection, ou sa réactivation, survient près du terme, peut être minimisé par une césarienne. L'aciclovir peut être utilisé sans danger au cours de la grossesse.
• toxoplasmose : une infection congénitale peut survenir après réactivation chez une patiente immunodéprimée, justifiant la surveillance sérologique systématique pendant la grossesse.
• hépatites : l'hépatite B n'est plus guère un problème depuis la vaccination, le dépistage en matière de transfusion sanguine, et surtout du fait que l'on hésitera à greffer un sujet HB+. Le risque pour l'enfant se produisant au moment de l'accouchement (transmission verticale dans 80% des cas), on préviendra son infection par l'association immunoglobulines spécifiques et vaccination. L'hépatite C est un problème beaucoup plus actuel. Le risque de transmission vertical est bas (< 7%), mais aucune mesure de prévention n'a encore été correctement évaluée et proposée.

7. Aggravation de la fonction rénale chez une transplantée enceinte

L'aggravation de la fonction rénale peut poser de nombreux problèmes diagnostics. Les vomissement de la grossesse peuvent faciliter une contraction liquidiennte, et il faut toujours penser à la possibilité de causes prérénales. L'obstruction urétérale par l'utérus est rare mais peut être en cause en cas d'hydramnios. Les images d'hydronéphrose à l'échographie peuvent être difficles à interpréter, le rein greffé étant souvent le siège d'une minime hydronéphrose, cette dernière étant la règle en cas de grossesse, d'où l'intérêt d'avoir une échographie en début de grossesse.

Une réaction de rejet est à priori rare si les conseils d'attendre le minimum de 2 années ont été suivis. Or on note une incidence de 14,5% de rejets au cours de la grossesse ou des 3 mois qui la suivent. Il sera très important de pouvoir différencier un rejet d'une pré-éclampsie, d'autant que ses signes habituels - augmentation de la protéinurie, élevation de l'uricémie, hypertension - peuvent être dûs à l'insuffisance rénale : une biopsie rénale peut être nécessaire, les 2 états entrainant des décisions thérapeutiques différentes, augmentation des corticoides dans l'un, délivrance dans l'autre. Un syndrome hémolytique-urémique peut être rencontré au cours de l'éclampsie, mais également comme complication de l'immunosuppression en particulier la ciclosporine: dans le premier cas (HELLP syndrome) on note une élévation des transaminases et des signes de coagulation intravasculaire disséminée.

8.Anémie

L'érythropoiétine, si souvent prescrite chez les dialysées, n'a pas été rendue responsable de complications au cours des quelques grossesses en dialyse, ni poussée hypertensive, ni polycythémie ou malformation chez l'enfant, bien que la posologie du produit doive souvent être augmentée pour corriger l'anémie qui s'accentue pendant la gravidité. La correction d'un éventuel déficit en fer se fait par la prescription de fer intraveineux, à dose plus faible en raison d'un hypothétique risque pour l'enfant.

9. Modalités de dialyse

L'hémodialyse intensive est probablement à recommander. Les femmes qui commencent la dialyse en cours de grossesse et qui ont encore une fonction rénale résiduelle ont meilleur pronostic de leur grossesse , 75% à 80% de survie ce l'enfant contre 40%. On ne sait pas si ceci est en rapport avec le maintien d'une fonction excrétrice, ou même d'une fonction endocrine, mais l'idée de diminuer l'exposition du foetus aux métabolites toxiques parait raisonnable. Avec une dialyse quotidienne, les prises de poids interdialytique sont modestes et le risque d'hypotension avec la soustraction liquidienne est réduit. Un polyhydramnios est souvent noté , probablement en rapport avec une diurèse osmotique chez le foetus induite par l'urée. En pratique, un temps de dialyse d'au minimum 20 h par semaine est à suivre. Au cours de ces séances, l'héparinisation ne doit pas être diminuée, d'autant que la gravidité favorise l'hypercoagulabilité : l'héparine ne traverse pas le placenta et n'est pas tératogène. Si la dialyse est quotidienne, il faudra légèrement modifier la composition du bain : augmenter le potassium car le risque d'hyperkaliémie est moindre, utiliser un bain à 2,5 mmol de calium pour éviter l'hypercalcémie qu'un bain à 3,5 mmol pourrait favoriser. L'adaptation est plus difficile pour le bicarbonate : le dialysat à 35 mEq/l de bicarbonate est prévu pour contrôler une production acide de 48h, et par ailleurs il existe au cours de la grossesse une tendance à l'alcalose métabolique pour laquelle un taux de bicarbonate plasmatique à 18-20 mEq/l est préférable à un taux de 25 mEq/l. Une a daptation individuelle du bain peut être nécessaire.

La dialyse péritonéale est compatible avec une grossesse, mais sa tolérance peut devenir difficile au cours des derniers mois, nécessitant une diminution du volume des échanges et une augmentation de leur nombre. La combinaison d'une CAPD pendant le jour et d'une CCPD pendant la nuit est requise si l'on veut augmenter la "dose" de dialyse.

Dans les 2 cas, il faut adapter le régime alimentaire : augmenterde 10g/j la ration protidique et de 300 kcal:j l'apport calorique, augmenter la dose d'acide folique.

10. Conduite à tenir obstétricale

Une excellente coopération est indispensable entre le néphrologue, l'unité de grossesses à risque, et l'équipe de néonatologie.L'accouchement prématuré étant la cause la plus importante de mortalité/morbidité foetale chez ce type de patientes, quelques précautions doivent être prises quant à l'utilisation des perfusions de magnésium ou l'administration d'indométhacine. Certains centres décident de provoquer l'accouchement entre les 34° et 36° semaines, et en tous cas de ne pas dépasser la 38° semaine. L'indication de césarienne doit procéder des indications obstétricales habituelles et non pas de l'état d'insuffisance rénale.

L'enfant d'une dialysée nait avec un taux d'urée et de créatinine identique à celui de sa mère, et présente en général une diurèse osmotique, nécessitant une surveillance précise. On fera attention à la calcémie, car un nouveau né exposé à une hypercalcémie risque de faire une hypocalcémie avec tétanie. Les paramètres hématologiques doivent être surveillés, car les conséquences de l'érythropoiétine, comme ceux des nouveaux immunosuppresseurs, ne sont pas encore complètement connues.

Conclusion

Pour les femmes présentant une insuffisance rénale chronique, ou celles qui sont dialysées, les grossesses sont toujours déconseillées, mais peut-être de manière moins pressante qu'il y quelques années. De toute façon, la survenue d'une grossesse est le plus souvent inattendue, rendant inadaptés les conseils de contraception... Au contraire, chez la patiente transplantée, une grossesse peut être planifiée, et elle est souvent un motif pour choisir la greffe; mais si la grossesse survient alors que la fonction rénale est anormale, la patiente doit être prévenue qu'il n'y a aucun moyen d'empêcher la possible détérioration rénale. En ce qui concerne le pronostic foetal, des progrès importants ont été faits, d'autant plus que la plupart des informations obtenues proviennent de grossesses décidées en dehors de tout avis médical. Il est possible que l'on soit arrivé à un stade où l'éventualité d'une grossesse soit considérée comme un des buts du traitement de l'insuffisance rénale et non plus comme un incident auquel le médecin sera confronté. Ceci reste valable pour les transplantées, mais beaucoup reste à faire pour comprendre et traiter les causes de l'infertilité des femmes en insuffisance rénale chronique ou dialysées.

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