ß-2 microglobuline et amylose des dialysés

Le rôle de la ß-2 microglobuline dans l'amylose des dialysés a été l'objet d'une revue générale :" ß-2 microglobuline in renal diseases", Miyata T., Jadoul M., Kurokawa K., van Ypersele de Strihou C. , J.Am.Soc.Nephrol., 1998; 9, 1723-1735

Elément essentiel de la pathologie des "vieux dialysés", la maladie amyloïde des dialysés consiste en la formation de dépôts amyloïdes dans les tissus de soutien, synoviales et tendons, ligaments articulaires et os. Il s'agit d'une forme particulière d'amylose, faite essentiellement de ß2 microglobuline, chaine polypeptidique faite de 100 acides aminés, trouvée à la surface des cellules exprimant les antigènes de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité (HLA A , B, C). La ß2m est une chaine légère associée au premier domaine de la chaine lourde des molécules de classe I, qui sont exprimées sur toutes les cellules nucléées., en particulier les lymphocytes.La production de ß2m, d'environ 150 à 200 mg par jour, est accrue dans les proliférations lymphocytaires et dans les maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la maladie de Crohn, les hépatites virales. Elle est filtrée par le glomérule, presque totalement réabsorbée par le tube proximal (< 400ng /j dans les urines), et son taux sérique s'élève en cas d'insuffisance rénale, en particulier chez les dialysés.

Caractéristiques cliniques :

• Syndrome du canal carpien : manifestation la plus fréquente de l'Aß-2m, décrite pour la première fois en 1980, ce syndrome pur se voit dès la 3° année de dialyse, et atteint 100% des sujets après 20 années de dialyse. Il se manifeste par des parésthésies à la surface palmaire des 3 ou 4 premiers doigts, et peut s'accompagner d'amyotrophie. Les douleurs sont à paroxysmes nocturnes ou pendant les séances de dialyse, et sont exacerbées par la percussion (signe de Tinel) ou la flexion forcée (signe de Phalen) du poignet. Le syndrome peut être bilatéral. La vitesse de conduction nerveuse est ralentie dans le territoire du nerf médian.L'examen histologique du matériel retiré au moment du geste chirurgical (résection du ligament antérieur du carpe) montre qu'il s'agit d'un tissu fibreux, avec la présence de dépôts amyloides à ß-2 m dans environ 70% des cas; ces dépôts sont en quantité minime, et leur non constatation pose le problème d'échantillonage, sans oublier que d'autres étiologies peuvent être à l'origine d'un sydrome du canal carpien ( arthrite micro-cristalline, complication de l'abord vasculaire).
• Arthropathie amyloïde : les premiers dépôts se font à la surface des cartilages, s'étendant à la synoviale, la capsule et les tendons. Les arthralgies commencent de manière insidieuse, au niveau des épaules, s'accentuent et deviennent bilatérale : douleurs et impotance des épaules affectent 50% et 100% des malades après 13 et 19 ans de dialyse, s'étendant aux hanches, genoux, poignets. Une tenosynovite chronique des fléchisseurs des doigts s'accompagne d'une diminution de mobilité.On note raremement un gonflement articulaire. L'aspiration du liquide synovial peut apporter des fragments de synoviale contenant des dépôts amyloïdes.
• Spondylarthrite amyloïde : une spondylarhtite destructive est fréquemment notée, avec cliniquement des douleurs rachidiennes, rarement importantes, mais surtout radiologiquement un pincement des espaces intervertébraux, des érosions et des géodes dans les corps vertébraux, sans réaction ostéophytique. Mais les dépôts d'amylose ne sont pas toujours présents, suggérant que d'autres facteurs interviennent, en particulier l'hyperparathyroidisme. On a décrit des masses amyloïdes se développant dans l'espace épidural et donnant un sydrome de compression médullaire.
• Fractures osseuses : les dépôts amyloïdes peuvent se développer dans le tissu osseux, donnant des images de géodes, de kystes, (vertèbres cervicales, scaphoïde), pouvant aboutir à des fractures, surtout au niveau du col fémoral.
• Manifestations systémiques extra-articulaires : après 12 ans de dialyse, on trouve de petits dépôts en dehors des articulations, dans les parois des vaisseaux (coeur 8%, tractus digestif 78%, poumon 59%, foie 41%, rein 33%, rate 5%), rarement avec traduction clinique (insuffisance cardiaque, diarrhée, macroglossie).

Diagnostic

A l'autopsie, la prévalence des dépôts d'Aß-2m est beaucoup plus importante que suspectée cliniquement : 20% à 30% des sujets sont affectés asprès 2 à 3 ans d'hémodialyse, et plus de 90% après 7 ans, à la fois dans les articulations et dans les vertèbres, les sites de prédilection étant les articulations sternocalviculaires et les vertèbres cervicales.

• Radiologie : les images de géodes kystiques,qui prédominent dans les poignets, épaule et hanche, doivent avoir certains critères précis pour retenir le diagnostic d'Aß-2m : leur taille doit dépasser 10mm (hanche, épaule) ou 5 mm (poignet), elles doivent être localisées en dehors des zônes d'inclusion synoviale (col fémoral) ou de charge (acetabulum), l'espace articulaire adjacent doit être normal pour éliminer une image kystique ostéoarthritique, et si elles sont notées au niveau du col fémoral ou de l'acétabulum leur taille doit augmenter de 30% par an; enfin, ces images doivent être notées sur au moins 2 articulations.
• Ultrasonographie : le gonflement capsulo-synovial, qui précède la formation des images kystiques, pourrait être mis en évidence par l'échographie.
• Scintigraphie : alors que la méthode utilisant le marquage du composé amyloïde P sérique - susceptible de se fixer à tous les types d'amylose - n'a pas donné de résultats satisfaisants, la scintigraphie utilisant la ß-2m marquée à 123I a une excellentesensibilité et spécificité, du moins lorsque les dépôts sont importants. D'autres techniques sont en voie de validation.

Facteurs de risque

• Modalité de dialyse : l'Aß-2m se développe quelque soit le mode de dialyse, hémodialyse, hémofiltration, dialyse péritonéale continue ambulatoire. La prévalence des dépôts histologiques est moins importante en DPCA, mais la différence n'est pas significative pour des malades équivalents pour l'age et la durée de dialyse.
• La durée de dialyse est un élément essentiel
• L'âge du patient, au moment du début du traitement, apparait comme un facteur de risque indépendant
• La membrane de dialyse : bien que l'Aß-2 m ait été signalée dans quelques cas d'insuffisants rénaux chroniques évoluant lentement en dehors de toute dialyse, le rôle potentiel de la membrane a été évoqué par de nombreux auteurs. Différentes études montrent que les membranes bio-compatibles (avec peu d'activation du complément) du type polyacrinonitrile retardent le développement d'Aß-2m par rapport à ce qui est observé avec les membranes du type cuprophane.

Physiopathologie

La physiopathogie de l'Aß-2m, dont la complexité biochimique est étudiée en détail dans l'article, peut se résumer de la manière suivante :

• La rétention prolongée de ß2m est la condition nécessaire pour que l'amylose se développe, bien qu'un seuil critique n'ait pas été déterminé.Le taux sérique de ß2m est influençé par différents facteurs : fonction rénale résiduelle, durée d'hémodialyse, acidose métabolique, capacité d'épuration des membranes (plus grande pour les membranes typeAN69 et polysulfone, ainsi que la membrane péritonéale); par contre le fait que certaines membranes type cuprophane stimulent la production de ß2m, constaté dans certaines études, semble avoir une importance marginale.
• Modification de la ß-2m : la précipitation de ß-2m sous forme de fibrilles implique des modifications chimiques (point isoélectrique plus acide) où un rôle important serait joué par les produits"advanced glycation end" (AGE), structures hétérogènes provenant de l'oxydation des hydrates de carbone et des lipides, et dont le taux sériques est élevé chez les diabétiques et également ches les sujets urémiques non diabétiques. La modification de la ß-2m par AGE coinciderait avec le passage des dépôts d'amylose du stade silencieux au stade inflammatoire, du fait de son pouvoir chemotactique avec accumulation de macrophages relarguant des cytokines pro-inflammatoires et stimulation d'ostéoclastes à l'origine de résorption osseuse.

Prévention et traitement

• La prévention par dialyse : Les membranes à haute performance comme l'AN69 et probablement la polysulfone, qui retardent le développement de l'amylose, sont à recommander chez les sujets qui ne seront pas candidats à une transplantation (sujets agés) ou qui ont un temps d'attente prolongé (hyperimmunisés). L'épuration de la ß-2m dépendant du temps de dialyse, la durée de chaque séance devrait pouvoir être augmentée.
• Le traitement symptomatique des arthalgies fait intervenir le paracétamol, les antiinflammatoires nonstéroidiens, et surtout la prednisone à faible dose, dont l'efficacité est remarquable sur les douleurs, mais qui reprennent dès son arrêt.
• Le traitement chirurgical du syndrome du canal carpien doit être fait précocement pour éviter des lésions neuromusculaires irréversibles. La chirurgie"classique" donne peu de récidive avec un chirurgien entrainé, la méthode endoscopique étant en évaluation. De même, les fractures fémorales ou les compressions médullaires donnent lieu à des indications précises. Les arthralgies sévères des épaules ont pu être traitées par la chirurgie, avec un sédation des douleurs (résection endoscopique du ligament coraco-acromial, synectovie, curettage des kystes).
• Le traitement par dialyse : des cas d'améliorations ont été notés lors du passage d'une membrane de cuprophane à une membrane à haut-flux ou à la dialyse péritonéale, de même qu'avec des techniques d'immunoabsorption de la ß-2m.
• Transplantation rénale : une amélioration spectaculaire des douleurs est notée rapidement après une greffe réussie, qui n'est pas due uniquement aux corticostéroïdes, puisqu'elle persite à leur arrêt. L'aggravation des dépôts d'amylose est stopée, mais leur régression n'est pas encore prouvée.

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