NEPHROPATHIES TUBULO-INTERSTITIELLES METABOLIQUES

Néphropathies hypokaliémiques :

La dépletion postassique entraîne des anomalies fonctionnelles rénales (défaut de concentration de l'urine avec polyurie hypotonique) et une alcalose métabolique (par transfert d'ions H+ du secteur extracellulaire vers les cellules, et persistance d'une acidurie "paradoxale" secondaire à l'augmentation de la réabsorption des bicarbonates et à l'augmentation de l'ammnoniogenèse et ammoniurie); ces anomalies sont corrigées par la recharge en potassium.

Lorsque la déplétion est prolongée sur plusieurs semaines, on peut noter des lésions tubulaires caractéristiques, sous forme d'une vacuolisation des cellules tubulaires, surtout du tube proximal, ces vacuoles correspondant à des lysosomes. Ces lésions sont réversibles après apport en potassium.

Mais si la déplétion potassique persiste des mois, voire des années, des lésions de NTI chronique son possibles, bien que leur réalité ait été discutée. Cette néphropathie hypokaliémique a été décrite surtout au cours des syndromes d'abus de diurétiques/laxatifs, mais aussi au cours des diarrhées chroniques, des états de malnutrition, plus rarement d'un hyperaldostéronisme primitif, de syndromes de Bartter ou de Gitelman). Aux lésions tubulaires s'associent une atteinte interstitielle avec fibrose, oedème, infiltrats cellulaires focaux, et parfois formations kystiques dans la médullaire. La fonction rénale peut être abaissée, qui, associée à une alcalose, une pression artérielle basse, un volume des reins conservé, réaliserait un tableau un peu particulier d'insuffisances rénale, qui ne répondrait qu'incomplètement à la correction de la déplétion potassique.

Ces lésions de NTI seraient secondaires à l'augmentation de la production d'ammoniaque avec activation du système du complément, et l'acidose intracellulaire stimulerait la production locale de facteurs de croissance à l'origine de la formation des kystes.

Néphropathie hypercalcémiqiues :

L'hypercalcémie aigue entraîne de nombreuses modifications fonctionnelles rénales: polyurie hypotonique résistante à la vasopressine par inhibition de l'ADH au niveau du tube collecteur, perte obligatoire de sodium, magnésium et calcium par inhibition de la réabsorption au niveau de la branche ascendante large, acidurie à l'origine d'une alcalose, majoration de l'hypercalciurie par augmentation de la charge filtrée et suppression de l'hormone parathyroidienne, enfin vasoconstriction intra-rénale, toutes modifications réversibles par un traitement actif.

L'hypercalcémie prolongée, dont les causes les plus fréquentes sont l'intoxication par la vitamine D, l'hyperparathyroidie primitive, l'absorption prolongée d'alcalins (syndrome des buveurs de lait), la sarcoïdose, et l'hypercalcémie primitive de l'enfant, peut entraîner une NTI chronique. Outre le rôle d'une lithiase à l'origine d'une néphropathie par obstacle ou d'une pyélonéphrite, cette NTI est la conséquence de dépôts de calcium réalisant une néphrocalcinose: histologiquement on note des dépôts de calcium dans les cellules épithéliales des tubes proximaux et distaux, sur les basales tubulaires, et dans les tubes les débris cellulaires calcifiés vont engendrer une micro-lithiase obstructive, l'ensemble aboutissant à d'importantes lésions tubulo-interstitielles.

Cliniquement, la néphropathie se traduit par une insuffisance rénale avec persistance d'une polyurie et fréquence d'une hypertension artérielle. La radiographie des reins sans préparation et les tomographies montrent la néphrocalcinose bilatérale, cortico-médullaire. Le traitement de l'hypercalcémie peut stabiliser l'insuffisance rénale, dont l'évolution peut être émaillée par des épisodes de coliques néphrétiques et d'hypercalcémie aigue.

Néphropathie urique

Un trouble du métabolisme de l'acide urique peut entraîner une atteinte rénale par plusieurs voies :

• lithiase urique : l'hyperuricosurie entraîne des calculs d'acide urique chez les sujets avec urine acide, et facilite la lithiase oxalo-calcique
• néphropathie hyperuricémique aigue : une surcharge aigue d'acide urique, survenant au cours des destructions cellulaires massives lors de chimiothérapie ou radiothérapie pour syndromes lympho ou myélo- prolifératifs, entraîne une obstruction intratubulaire d'acide urique
• NTI de l'hypuricémie chronique, ou rein goutteux

Avant l'introduction des traitements efficaces contre l'hyperuricémie, la fréquence de l'atteinte rénale au cours de la goutte variait selon les séries de 20% à 90% des cas : protéinurie intermittente, leucocyturie avec ou sans hématurie, hypertension artérielle, et évolution vers l'insuffisance rénale dans 10% à 25% des cas; l'hyperuricémie était notée comme "anormalement élevée par rapport à l'insuffisance rénale" et l'examen des reins à l'autopsie des goutteux montrait dans environ 80% des cas une atteinte associant des lésions tubulo-interstitielles et des dépôts d'urate se présentant comme des formations amorphes ou cristallines, en forme d'aiguilles rayonnantes, entourés d'une réaction inflammatoire avec parfois cellules géantes macrophagiques, pouvant réaliser de véritables tophi goutteux intrarénaux; les lésions de néphroangiosclérose étaient notés avec une fréquence remarquable, même chez les sujets non hypertendus, certaines études signalant des dépôts d'acide urique sur les limitantes élastiques; la pratique des biopsies rénales complétait cette néphropathie hyperuricémique par la description d'une atteinte glomérulaire dans près d'1/3 des cas. L'ensemble de ces lésions était interprété comme une néphropathie chimique réactionnelle à l'augmentation de la charge filtrée d'acide urique imbibant le tissu interstitiel, le rôle de la microlithiase urique paraissant négligeable.

Depuis l'apparition de traitements efficaces, la fréquence de l'atteinte rénale a chuté, et surtout la spécificité de la relation hypercuricémie/NTI a été remise en question. Le suivi prolongé de goutteux ne montre pas l'apparition d'atteinte rénale plus fréquente que chez les sujets de même age non hyperuricémiques, et chez les goutteux insuffisants rénaux on trouve d'autres facteurs expliquant plus vraisemblablement l'atteinte rénale : hypertension artérielle, polykystose rénale, reins en éponge, glomérulonéphrites primitives, et plus récemment on a mis l'accent sur le rôle d'une intoxication méconnue par le plomb : l'épreuve à l'EDTA montre que les goutteux ayant une atteinte rénale excrètent significativement plus de plomb que les goutteux sans insuffisance rénale, et pour certains la néphropathie goutteuse est d'abord une néphropathie saturnine. En pratique, cette néphropathie goutteuse n'est actuellement plausible que pour des cas de goutte tout à fait négligés.

La "néphropathie hyperuricémique familiale", se transmettant sur le mode autosomique dominant, est très rare, se traduisant par des crises de goutte dans l'enfance, une hyperuricémie et une insuffisance rénale. L'histologie révèle des lésions d'inflammation et de fibrose interstitielle, et exceptionnellement des tophi goutteux.L'hypertension est absente, et l'hyperuricémie semble plus le résultat d'une diminution de l'excrétion rénale d'acide urique que d'une hyperproduction. Le rôle exact de l'hyperuricémie dans la genèse de la néphropathie est du reste discuté.

Néphropathie oxalique 

 L'hyperoxalurie primitive ou oxalose, relativement rare, se transmet selon le mode récessif autosomique avec un fort taux de consanguinité. Elle se caractérise par la précipitation de cristaux d'oxalate de calcium dans les différents tissus, surtout le rein, du fait d'une conversion excessive de glyoxalate en oxalate peu soluble, répondant à 2 déficits enzymatiques :

• le type I avec acidurie glycolique est le plus fréquent, lié au défaut de transamination du glyoxalate en glycine, aboutissant à une augmentation du pool de glycolate qui va se transformer en oxalate excrété par le rein. Le trouble est du à un déficit d'une enzyme, l'alanine glyoxalate aminotransférase (AGT), qui utilise la pyridoxine comme coenzyme.Le gêne codant l'AGT est localisé au chromosome 2q37.3. Cette enzyme étant essentiellement hépatique, on peut confirmer le diagnostic d'hyperoxalurie de type I par la mise en évidence, sur un fragment de biopsie hépatique, du défaut en cette enzyme; mais il existe une hétérogénéité clinique et biochimique, avec des formes plus ou moins sévères, l'AGT hépatique étant absente et/ou inactive dans 2/3 des cas, ou simplement peu active.
• le type II, très rare, est associé à une acidurie L-glycérique due à un défaut de D-glycérate déshydrogénase produite par le foie et les leucocytes, l'excrétion urinaire d'acide glycolic étant normale.

Débutant très tôt, dans la moitié des cas avant l'âge de 5 ans, l'oxalose se traduit par

• une lithiase, en général cliniquement sévère (colique néphrétique, hématurie, 'infection urinaire), récidivante, avec épisodes obstructifs; les calculs très opaques siégent dans les calices et les bassinets, s'accumulent dans les uretères
• une néphrocalcinose, notée dans les 2/3 des cas, associée ou non à une lithiase : soit semis de ponctuations peu visibles, soit le plus souvent calcifications très denses, arrondies ou ovalaires dispersées sur les 2 reins. Elle peut aboutir à une densification complète des reins, dont l'image est identique à celle d'une néphrographie. Dans les formes très précoces, la néphrocalcinose est massive, sans calculs.
• une insuffisance rénale précoce (retard de croissance, polyurie-polydypsie, acidose tubulaire) qui entraîne la mort de la moitié des sujets avant 20 ans.
• des localisations extra-rénales qui apparaissent lorsque la fonction rénale s'altère, la diminution de l'excrétion urinaire d'oxalate venant s'ajouter à son hyperproduction : bloc auriculo-ventriculaire, calcifications oculaires, accès de pseudo-goutte par précipitations de microcristaux intra-articulaires, surtout lésions vasculaires diffuses avec calcifications massives au niveau des extrémités, artérite et gangrène.

Le diagnostic est en général facile, reposant sur le caractère familial de l'association lithiase-néphrocalcinose. Le dosage de l'oxalurie des 24h (chromatographie en phase gazeuse) affirme le diagnostic : normale <45 mg/24h (0,5 mmol/24h). Cependant, l'oxalurie diminue avec l'insuffisance rénale, d'où l'intérêt du dosage, difficile, de l'oxalémie > 400 ng/dl ( normale < 300ng). Comme l'oxalémie s'élève au cours de l'insuffisance rénale, en dehors de toute oxalose, l'hésitation peut être possible dans les rares cas d'oxalose d'apparition tardive chez l'adolescent : le biopsie de moelle avec la présence de cristaux d'oxalate confirme la diffusion, et la biopsie hépatique est utile (quantification de l'activité enzymatique et démonstration en microscopie immuno-électronique de l'absence de l'enzyme), surtout chez les malades anuriques.

Le pronostic de l'oxalose est redoutable. La proportion d'acide oxalique d'origine alimentaire étant faible, la suppression des aliments riches en acide oxalique (thé, rhubarbe, oseille, chocolat) n'a que peu d'influence. Les tentatives de réduire la production d'oxalate par la vitamine B6 à fortes doses sont des échecs, de même que l'administration d'allopurinol qui diminue l'oxalurie, des diurétiques thiazidiques qui diminuent l'excrétion de calcium,d'orthophosphate qui diminue la formation d'oxalate de calcium. Cependant, l'association de ces traitements (pyridoxine 3mg/kg + orthophosphate 40 mg/kg), instituée précocement avant la dégradation de la fonction rénale, a permis de diminuer l'excrétion d'oxalate et de ralentir significativement l'évolution vers l'insuffisance rénale terminale.

L'hémodialyse donne des survies de médiocre qualité en raison des complications vasculaires et osseuses. Les meilleurs résultats sont obtenus en débutant la dialyse dès que la filtration glomérulaire s'abaisse à 20ml/mn, et en utilisant des membranes à haute perméabilité. La transplantation rénale isolée reste controversée en raison des récidives précoces, parfois immédiates, de la précipitation d'oxalate dans le transplant, la mobilisation d'oxalate accumulé dans le tissu osseux s'ajoutant à la persistance d'une hyperproduction. La bonne solution est heureusement apportée par la double transplantation du foie(qui apporte l'enzyme nécessaire, et une biopsie hépatique du receveur devra être faite pour confirmer le déficit enzymatique) et du rein : avant la greffe, on diminuera le pool d'oxalate par des séances quotidiennes et prolongées d'hémodialyse, et après greffe on maintiendra la diurèse > 3 l /24h tant que l'hyperoxalurie persiste. Le registre européen indique une survie du greffon de 88% à 1 an et une survie des malades de 80% à 5 ans.