ANTIBIOTIQUES

Les manifestations cliniques sont très diverses

Aminoglycosides : la fréquence de la nécrose tubulaire aigue, qui a pu être évaluée entre 10% à 20%, a diminué du fait de l'observance des règles d'utilisation du produit. L'insuffisance rénale se manifeste au début de la 2° semaine de traitement : protéinurie, leucocyturie, et vers le 10° jour élévation de la créatinine sanguine, sans oligurie. L'atteinte tubulaire peut être mise en évidence par l'élévation des enzymes urinaires et de la ß2-microglobuline. Dans certains cas, l'atteinte du tube distal est prédominante avec polyurie en rapport avec une diminution du pouvoir de concentration et hypomagnésémie par perte urinaire excessive, pouvant favoriser hypokaliémie et hypocalcémie. L'atteinte du tube collecteur est possible comme le suggère une polyurie pitressinorésistante. La normalisation de la fonction rénale est fonction de l'arrêt du traitement; elle est lente, sans séquelles.

Cette insuffisance rénale est due à l'accumulation du produit dans le cortex. Entièrement filtré et en grande partie excrété dans les urines, une petite fraction des aminoglycosides est stockée dans le tube proximal : sur la membrane luminale du tube proximal le produit, plus ou moins riche en charge cationique, se lie aux phospolipides anioniques, puis se fixe sur la glycoprotéine 330 ("megaline"), et s'accumule progressivement dans les lysosomes en entravant le métabolisme cellulaire. Cette accumulation du produit dans le cortex rénal peut durer longtemps, jusqu'à 28 jours après une seule dose, et l'élimination rénale est très lente, expliquant que l'atteinte rénale puisse se manifester plusieurs jours après l'arrêt du produit.

Les facteurs qui favorisent la néphrotoxicité sont nombreux :

• le type de produit : les aminoglycosides diffèrent selon leur charge cationique et seront donc plus ou moins néphrotoxiques. La néomycine est la plus toxique, la streptomycine la moins, gentamycine, tobramycine, amikacine ayant une toxicité intermédiaire.
• la dose utilisée : le contrôle des taux plasmatiques du produit est important, et l'adaptation des doses aux concentrations sanguines a grandement diminué les accidents de toxicité rénale : mais une atteinte rénale peut survenir même avec un contrôle apparemment correct, étant donné que l'accumulation du produit augmente avec le temps : le traitement ne devra donc pas dépasser 10 à 12 jours. Comme les valeurs des concentrations, au pic ou à la vallée, dépendent de la filtration glomérulaire, elles sont de bons indices de la fonction rénale, mais de mauvais indices prédictifs de la néphrotoxicité. La marge de manoeuvre est du reste faible entre la concentration minimum efficace recommandée et le maximum toléré, par exemple respectivement 5µg/mL et > 10µg/mL pour la gentamycine et la tobramycine. Plutôt que l'administration en doses fractionnées sur la journée, il semble qu'une dose totale administrée en une fois soit préférable : en effet, le stockage du produit dans le tube proximal est saturable, et à fortes doses, une plus grande partie du produit sera non captée et excrétée dans les urines; l'administration en bolus permet d'atteindre des taux efficaces sur les bactéries, et les moindres taux plasmatiques répartis sur toute la journée ne semblent pas préjudiciables à l'efficacité du traitement.
• une atteinte rénale associée : l'ischémie rénale, en altérant les lipides membranaires et en interférant avec le métabolisme cellulaire favorise l'action toxique des aminoglycosides. Leur néphrotoxicité apparaît plus précocement, ou est plus marquée, chez des sujets en dépletion volémique, en particulier après diurétiques type furosémide. L'ischémie peut également être secondaire à un produit vaso-constricteur comme la vancomycine, la ciclosporine, ou à la survenue d'endotoxines au cours d'états septicémiques. La prise en compte de la réduction de la fonction rénale est particulièrement importante chez les sujets âgés.
• l'association avec d'autres médicaments peut avoir un effet potentialisateur. Outre le furosémide, la vancomycine,la ciclosporine déjà mentionnés, l'association avec les céphalosporines de première génération (céphaloridine , céphalotine) est en général déconseillée, mais pas celle avec les autres céphalosporines. On rappelle que les pénicillines du type carbenicilline, piperacilline, ticarcilline, peuvent se complexer avec les aminoglycosides et ne doivent pas être mélangés dans une même perfusion intraveineuse.
• l'atteinte hépatique du type cirrhose où le flux sanguin rénal est diminué augmente le risque de néphrotoxicité. Il en serait de même avec une obstruction biliaire et bilirubinémie > 50 mg/L.

Les modèles expérimentaux ont montré qu'il était possible de prévenir la néphrotoxicité des aminoglycosides par diverses mesures : alcalinisation des urines par le bicarbonate de sodium, administration d'une molécule cationique comme le verapamil qui entre en compétition avec l'antibiotique pour se fixer sur la membrane lipidique anionique, administration d'acide aspartique qui se lie au produit pour former un complexe non toxique. L'efficacité de telles mesures reste problématique chez l'homme.

Autres antibiotiques :

Des insuffisances rénales aigues du type nécrose tubulaire aigue ont été décrites après utilisation de céphalosporines (céphaloridine, céphalotine) en général à doses trop fortes ou trop prolongées; les progrès dans les règles d'utilisation des antibiotiques et l'apparition des produits de 3° génération ont fait disparaître ces cas. Il en est de même pour les polymyxines - du reste très rarement utilisés - , les cyclines qui ont pu entrainer des tubulopathies (syndrome de Fanconi après utilisation de tétracycline périmée), la vancomycine. 

Par contre, la néphrotoxicité de l'amphotéricine B, utilisée dans le traitement des infections fongiques sévères, doit être prise en compte : dose dépendante, l'insuffisance rénale par vaso-constriction apparaît après une dose de 2 gr, et peut être sévère, voire irréversible, avec lésions tubulaires et calcifications dans le tissu interstitiel, si la dose dépasse 5 gr.

Des néphrites interstitielles aigues peuvent survenir avec de nombreux produits. Par rapport aux autres NIA, ce qui caractérise l'étiologie médicamenteuse est le fait que le tableau clinique survient après une période de latence : soit plusieurs semaines lors d'un premier traitement, soit 3 à 5 jours après la reprise d'un deuxième traitement. A l'insuffisance rénale aigue, modérée et avec diurèse conservée, s'associent fièvre avec souvent éruption cutanée, éosinophilie et éosinophilurie, protéinurie modérée, souvent hématurie micro ou macroscopique, parfois signes d'atteinte tubulaire. L'évolution est en règle favorable, mais dans certaines séries la créatininémie persiste élevée pendant un certain temps, posant le problème d'un risque de passage à des lésions chroniques de fibrose interstitielle: l'administration d'un bref traitement par prednisone lorsque le fonction rénale ne s'améliore pas après une semaine d'arrêt du médicament peut être conseillée.

• Le cas typique était celui du sujet traité pour une infection à staphylocoque et recevant des doses normales de méthicilline : après 10 jours de traitement, la survenue d' une NIA a pu être notée jusqu'à 17% des cas, fréquence qui a fait diminuer l'utilisation du produit. Dans certains cas, des anomalies immunologiques ont pu être caractérisées : d'abord liaison entre un haptène de la pénicilline et la membrane basale des tubes, puis formation d'anticorps anti-membrane basale tubulaire avec dépôts linéaires d'IgG. Des cas anecdotiques de NIA en rapport avec d'autres pénicillines ont été signalés.
• la rifampicine est capable d'induire une NIA immuno-allergique au cours de traitement intermittent antituberculeux, ou souvent lors de traitements mal suivis avec reprise du produit à dose faible. L'insuffisance rénale aigue, parfois associée à une thrombopénie, peut être sévère, mais d'évolution favorable.
• les sulfamides : en dehors de l'insuffisance rénale aigue obstructive par précipitation intratubulaire de produits peu solubles, accidents devenus très rares, certains sulfamides, en particulier l'association triméthoprime-sulfamethoxazole, peuvent donner des NIA; les lésions histologiques sont relativement sévères : outre l'infiltration interstitielle, la biopsie rénale montre des lésions de nécrose épithéliale des différents segments tubulaire et assez souvent des granulomes épithélioïdes. Des lésions de vascularite nécrosante (glomérules, vaisseaux rénaux et extrarénaux) ont été observées, pouvant expliquer la persistance de séquelles. On a rapporté récemment plusieurs cas de NIA dues au cotrimoxazole chez le transplanté rénal.