ANALGESIQUES

Néphropathie des analgésiques

Individualisée en Suisse au début des années cinquante, la néphropathie des analgésiques (NA) se définit comme une NIC lentement progressive en rapport avec l'ingestion quotidienne et prolongée de médications contenant de la phénacétine, ou l'association d'au moins 2 parmi les 3 analgésiques suivants : phénacétine, acetaminophène (= paracetamol, métabolite principal de la phénacétine), aspirine, les produits habituellement associés codéine et/ou caféine renforçant la dépendance psychologique. On admet généralement qu'il faut 2 à 3 kg de phénacétine absorbés sur une durée de 3 années pour induire une NA. Mais c'est bien la phénacétine qui est le produit néphrotoxique, et la responsabilité des associations d'analgésiques ne contenant pas de phénacétine ne peut être retenue actuellement retenu.

La répartition géographique de cette néphropathie est très variable, et son incidence à l'origine de l'insuffisance rénale chronique variait au début des années 90 de 20% en Australie à 3,5% en Europe, mais avec de fortes disparités : 15% en Suisse, 14% en Belgique, 2% dans les pays latins, 1,5% en France. Le fait important est la baisse considérable de cette incidence à partir du moment où une réglementation a limité la diffusion hors ordonnance médicale de la phénacétine et surtout des associations phénacétine/acetaminophène et aspirine. L'exemple habituel est celui de la Suède où après que la vente libre de phénacetine seule et des associations eût été interdite, l'incidence de la néphropathie est passé de 20% en 1960 à 1,5% en 1990; de même pour la Suisse où elle est passée de 28% à 12%, ce dernier chiffre incluant vraisemblablement des anciens malades antérieurement exposés au risque. Au Canada, pays où la phénacétine et les associations aspirine/paracétamol ne sont pas en vente libre, l'incidence de la NA parmi les malades traités pour insuffisance rénale terminale est passée, sur la période de 1981 à 1995, de 1,13% à 0,31%. Aux Etats-Unis, l'incidence passe de 1% pour la période de 1989 à 1993 à 0,1% pour la période de 1991 à 1995, ces chiffres étant du reste souvent contestés (d'autant plus que les associations aspirine-paracetamol sont en vente libre aux Etats-Unis). En Belgique, où les produits mélangeant différents analgésiques sont d'accès plus facile, la baisse est moins importante : de 14,7% de 1977 à 1981 à 7,3% pour la période de 1992 à 1993. Mais toutes ces données statistiques sont fragiles: les enquêtes épidémiologiques sont difficiles, et on a montré une corrélation négative entre la prévalence des NA et celle des insuffisance rénales de causes inconnues, suggérant que la réelle fréquence des NA peut être sous-estimée.

Découverte chez un adulte de 30 à 50 ans, beaucoup plus fréquente chez la femme, la néphropathie s'intègre dans un cadre séméiologique très riche :

La néphropathie est typiquement une NTI chronique : protéinurie peu abondante, leucocyturie abactérienne, polyurie, perte de sel, acidose tubulaire, hypercalciurie. L'hypertension artérielle, présente dans près de 50% des cas, peut être sévère. Mais le signe majeur est la nécrose papillaire, qui a pû se manifester cliniquement par une crise de colique néphrétique avec hématurie macroscopique. Cette nécrose peut être latente et découverte d'examen radiologique.

Le diagnostic implique de penser à une possible intoxication chez un sujet dont l'atteinte rénale apparaît sans cause évidente. L'enquête est souvent difficile, le sujet pouvant nier la prise médicamenteuse. Les signes extra-rénaux du syndrome d'abus d'analgésiques ont une grande valeur, en particulier une anémie plus importante que ne le voudrait le degré d'insuffisance rénale. De même, une accentuation inexpliquée d'une insuffisance rénale peut évoquer une nécrose papillaire. En pratique, le diagnostic est avant tout radiologique, les 2 critères étant la diminution de volume des reins dont les contours sont bosselés et l'existence de nécrose papillaire ou médullaire sous forme de calcifications. Les tomographies et l'échographie sont utiles, mais le meilleur examen est le scanner sans injection qui retrouve ces 2 critères avec une sensibilité et une spécificité de 90%, passant à 92% et 100% s'il existe une notion de prise prolongée d'analgésiques. Parfois on découvre une obstruction urétérale due à la migration d'une papille nécrosée.

Si l'intoxication n'est pas arrêtée, l'évolution vers l'insuffisance rénale se fera lentement, sur de nombreuses années, environ 10% des sujets atteignant le stade de l'insuffisance rénale terminale. Si l'intoxication est arrêtée, même pour une clearance de la créatinine de 25ml/min, la fonction rénale se stabilise, peut même s'améliorer. Si le malade est candidat à une transplantation, l'arrêt définitif de l'intoxication est indispensable, de même que la recherche systématique d'une possible tumeur des voies excrétrices dont la fréquence est augmentée : 8% à 10% des malades atteints de NA présentent une tumeur du bassinet, urétere ou vessie, parfois multiple, souvent bilatérale, à l'origine de laquelle on retient exclusivement le rôle de la phénacétine

Un problème discuté a été celui de l'éventuelle toxicité de l'acétaminophène (paracétamol) pris isolément , étant donné qu'il s'agit d'un analgésique très répandu. La réponse semble négative, du moins lorsque le paracétamol est présenté isolément, non associé à l'aspirine, à l'encontre des préparation contenant de la phénacétine. En effet, les mélanges paracetamol-aspirine ont été montrés comme à l'origine de néphropathies, soulignant une fois de plus le rôle des associations avec l'aspirine. On rappelle que l'aspirine seule n'est pas néphrotoxique.

La pathogénie de la néphropathie des analgésiques part de la constatation que la lésion initiale intéresse la médullaire, la nécrose touchant d'abord les anses de Henlé et surtout les vasa recta qui sont épaissis, suggérant que la cible est la cellule endothéliale. Les modèles expérimentaux chez le rat seraient plutôt en faveur d'une atteinte première sur les cellules interstitielles de la médullaire. Un mécanisme direct toxique est vraisemblable: le paracétamol et l'aspirine se concentrent électivement dans la papille et la médullaire, surtout en situation de déshydratation, et ils interféreraient avec le métabolisme intra-cellulaire. Un mécanisme hémodynamique est également possible : l'aspirine en inhibant la synthèse des prostaglandines diminue le flux sanguin rénal, favorisant l'ischémie médullaire.

Insuffisance rénale aigue et acetaminophène

Un surdosage, le plus souvent dans un but de suicide, entraîne une insuffisance rénale aigue associée à une insuffisance hépatique, la gravité dépendant de la dose ingérée. Les signes rénaux et hépatiques surviennent environ 3 à 4 jours après l'ingestion, délai nécessaire pour que se forme l'intermédiaire toxique (N-acetylimidoquinone). L'insuffisance rénale est du type nécrose tubulaire aigue, avec parfois une atteinte de l'endothélium vasculaire. Le pronostic vital dépend de la gravité de l'atteinte hépatique.