NEPHROPATHIES TOXIQUES

D.Fries, mise à jour avril 2004

De nombreux produits chimiques sont potentiellement néphrotoxiques. Certains produits sont à l'origine d'intoxications aigues, accidentelles ou volontaires (suicides, homicides) et entraînent une insuffisance rénale aigue avec nécrose tubulaire aigue: solvants organiques (tétrachlorure de carbone, trichloréthylène, éthylène glycol), poisons (insecticides, herbicides du type paraquat, champignons, venins); ils ne sont pas envisagés ici. En effet, l'usage fait que le terme de néphropathies toxiques recouvre essentiellement les conséquences d'une exposition prolongée, voire chronique, à tel ou tel produit. Bien que toutes les structures rénales puissent être touchées, ces néphropathies toxiques sont en majorité des néphrites tubulo-interstitielles, car le tissu interstitiel et les tubes sont des structures particulièrement vulnérables du fait de l'accumulation préférentielle des toxiques dans la médullaire et de l'hypoxie et de l'hypoperfusion qui y règnent.

• Certains produits proviennent de l'environnement, surtout industriel. C'est ainsi que la toxicité des métaux lourds est connue depuis longtemps, et si le saturnisme professionnel a pratiquement disparu en raison des mesures préventives, la responsabilité d'une intoxication méconnue car survenant dans des circonstances étiologiques encore mal étudiées, qu'il s'agisse du plomb ou d'autres produits dont certains sont encore à identifier, est une problème d'actualité. Le meilleur exemple est celui de la mise en évidence de mycotoxines (Ochratoxines) dans les céréales qui a permis d'élucider le mystère de la Néphropathie des Balkans.
• La toxicité des médicaments est, à l'heure actuelle, le problème essentiel, et l'arrivée continue sur le marché de nouvelles molécules renouvelle périodiquement ce chapitre. Le type d'atteinte rénale par les médicaments est très variable, et la difficulté d'individualiser le rôle de tel ou tel médicament vient de ce qu'un même produit peut donner des lésions tubulaires, interstitielles, glomérulaires ou vasculaires, que ces atteintes peuvent être isolées ou associées, et enfin qu'elles surviennent volontiers chez des patients recevant des associations médicamenteuses rendant difficile l'enquête étiologique. Il est banal de dire que la rubrique "néphropathie tubulo-interstitielle de cause inconnue" ne devrait plus exister.

L'atteinte rénale est souvent prévisible lorsque les règles de bon usage ne sont pas suivies, beaucoup d'accidents étant dus à l'action directement toxique du produit sur le parenchyme rénal, essentiellement les différents segments tubulaires, mais aussi les glomérules et les vaisseaux. Ce problème a pris une importance particulière lorsque certaines statistiques ont montré que près de 20% des insuffisances rénales aigues étaient la conséquence d'un toxicité médicamenteuse. Mais la survenue d'un néphropathie médicamenteuse peut être non prévisible, suggérant un mécanisme immuno-allergique, stigmatisé par une réaction "inflammatoire" du tissu interstitiel.

Les arguments suivants sont en faveur de tel ou tel mécanisme (d'après M.Godin et J.P.Fillastre) :

Arguments en faveur de la nature toxique de la néphropathie médicamenteuse:

• relation directe entre la dose et l'apparition des signes de toxicité rénale
• pauvreté des signes cliniques, absence de manifestations extra-rénales
• concentrations sanguines élevées du médicament
• absence d'anomalies immunologiques
• atteinte à prédominance tubulaire
• reproduction facile des lésions chez l'animal

Arguments en faveur d'un mécanisme immuno-allergique de la néphropathie médicamenteuse

• survenue chez un petit nombre de sujets
• pas, ou peu, de relation avec la dose
• récidives après une nouvelle exposition (au même produit ou à un produit apparenté)
• manifestations rénales associées : fièvre, rash cutané, arthralgies, atteinte hépatique, éosinophilie sang/urines
• anomalies immunologiques : anticorps circulants, élévation des IgE sériques, test de dégranulation des basophiles
• biopsie rénale : infiltrats interstitiels avec éosinophiles, plasmocytes,
• granulomes à cellules épithélioïdes

La physiopathologie des néphropathies médicamenteuses immuno-allergiques est mieux comprise grâce à de nombreux protocoles expérimentaux. Schématiquement deux catégories d'antigènes peuvent être en cause : * antigène rénal endogène, qui peut être un composant de la membrane basale tubulaire ou une protéine synthétisée par les cellules tubulaires : ce modèle suggère que le médicament, ou un des ses métabolites, agit directement sur l'antigène rénal, modifiant son antigénicité; * antigène non rénal, c'est à dire des protéines qui ont été trappées ("plantées") dans le tissu interstitiel.Dans les protocoles expérimentaux, la réponse est soit du type immunité cellulaire, soit du type humorale; chez l'homme, la plupart des cas induisent une réponse du type immmunité cellulaire : sur les biopsies rénales, les dépôts d'anticorps anti -membrane basale tubulaire sont rares, et les lésions sont essentiellement faites d'infiltrats de cellules T, parfois organisés en granulome.