TRAITEMENT

Le traitement optimal de la néphropathie diabétique est en continuelle évolution. De très nombreuses études lui sont consacrées, mais compte tenu du grand nombre de paramètres à prendre en considération, les conclusions pratiques à en déduire sont lentes à s'imposer. L'efficacité d'un contrôle très strict de la glycémie est démontrée et l'introduction des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) a représenté un très grand progrès. La prévention de la ND passe par un contrôle énergique et précoce des 3 cibles : hyperglycémie, hypertension, hyperlipidémie, dont il faut souligner l'interaction dans les mécanismes lésionnels. On notera que la nouvelle voie représentée par les produits anti-AGE (cf.physiopathologie), si elle n'a pas encore reçu de vérification chez les malades diabétiques, semble très prometteuse.

Contrôle glycémique

L'efficacité d'un contrôle strict de la glycémie dépend du moment où il commence et du degré de normalisation du métabolisme du glucose. Ce contrôle peut être obtenu soit par injections multiples sous-cutanées d'insuline, soit par infusion continue d'insuline à la pompe sous-cutanée ou intra-péritonéale, avec plusieurs autocontrôles quotidiens et doit être associé à une éducation intensive. 

L'efficacité a été surtout étudiée au cours du diabète de type 1 (étude DCCT) et les résultats peuvent être résumés de la manière suivante :

• il peut diminuer l'hyperfiltration et l'hypertrophie glomérulaire, dans les conditions basales et après charge protéique
• il peut retarder le développement de la microalbuminurie
• il peut stabiliser, ou même diminuer, la microalbuminurie, à condition que la normoglycémie ait été poursuivie plus de 2 ans et que le contrôle ait été efficace avec un taux d'hémoglobine glycosylée HbA1c < 8,5% (aucun effet positif n'a été noté sur une série de 70 microalbuminuriques lorsque l'HbA1c reste > 8,9%). Schématiquement, on peut retenir qu'un abaissement d'1 point de l'HbA1c permet de diminuer le risque d'apparition ou d'aggravation de la microangiopathie de 30%. On admet qu'un diabète de type 1 avec une HbA1c inférieur à 7-7,5% est un diabète bien équilibré.
• il est en général inefficace lorsque le sujet a développé une protéinurie . Mais cette affirmation n'est peut-être pas exacte : chez 8 sujets ayant reçu une transplantation pancréatique (avant la greffe 3 sujets ont une excrétion d'albumine normale, 3 ont une microalbuminurie, 2 ont une protéinurie) et maintenus normoglycémiques sur une période de 10 années, la structure glomérulaire est stabilisée mais non améliorée à 5 ans, mais par contre à la 10° année post-greffe les biopsies montrent une diminution du volume mésangial, et chez certains la disparition des lésions nodulaires.

Pour le diabète de type 2 (étude UKPDS), le bénéfice de l'équlibre glycémique était comparable en ce qui concerne la prévention de la microangiopathie (mais plus faible en ce qui concerne la macroangiopathie).

L'intérêt d'un strict contrôle de la glycémie explique la nette diminution de ND en Suède, passée de 20% chez les malades dont le diabète avait commencé pendant la période 1961-1965 à 5,8% chez ceux détectés plus tard, à une période où le contrôle glycémique était meilleur, établi par la mesure de l'HbA1c qui est maintenu < 7%. Il est vrai que la mise en oeuvre d'un tel contrôle, avec ses risques d'épisodes hypoglycémiques, ne peut être fait que dans un petit nombre de centres très spécialisés.

En présence d'une IRC, les doses d'insuline doivent être diminuées, et on évitera les insulines lentes Il en est de même pour certains hypoglycémiques oraux qui sont excrétés par les reins et dont la demi-vie est augmentée en cas d'IRC. Les biguanides ne doivent pas être prescrits lorsque la créatininémie est > 133µmol/l.(cf prise en charge des diabétiques avec insuffisance rénale).

Contrôle des facteurs hémodynamiques

L'hyperpression intraglomérulaire et l'hypertrophie glomérulaire, dont on a vu (cf.physiopathologie) le rôle dans l'installation des lésions, peuvent être contrôlés par les antihypertenseurs, surtout les inhibiteurs de l'enzyme de conversion IEC ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Diabète de type 1 :

• au tout début, chez les sujets ayant une excrétion d'albumine < 20 µg/ml, les IEC ralentissent l'apparition d'une microalbuminurie; par ailleurs ils réduisent fortement l'apparition d'une rétinopathie.
• chez les sujets avec une microalbuminurie > 20µg/min et dont la tension artérielle est sub-normale (< 140/90 mmHg), les IEC diminuent le pourcentage de sujets qui, après 2 années, évoluent vers la protéinurie permanente (7,2% sous captopril vs 21,9% sous placebo)
• chez les sujets ayant une néphropathie avérée avec protéinurie, la rapidité de progression vers l'IRC est ralentie (d'environ de moitié) lorsque la pression artérielle moyenne est strictement contrôlée (< 100 mmHg), même lorsqu'il existe un syndrome néphrotique

La définition d'un contrôle efficace de la pression artérielle a été discutée. Actuellement on retient des chiffres < 130/85 mmHg (ou = 125/75 mmHg).

Recommandations pratiques : la recherche de microalbuminurie doit être faite au minimum une fois par an. Si la microalbuminurie augmente malgré un contrôle strict de la glycémie, il faut commencer un traitement par un IEC, même si le sujet est normotendu, son efficacité en matière de prévention de la ND avérée étant admise. S'il n'y a pas de microalbuminurie (sujet normotendu), l'intérêt de l'introduction systématique d'un IEC n'est actuellement pas démontré.

Diabète de type 2 : les données sont moins claires, l'hypertension précédant souvent la survenue du diabète (HTA essentielle, réno-vasculaire) et la la recherche de microalbuminurie est moins utile, car sa valeur pour prédire l'évolution vers une ND est moins évidente.

• chez le diabétique hypertendu, mais sans microalbuminurie, le contrôle strict de la pression artérielle (< 150/85 mmHg) réduit d'environ un tiers la survenue d'une microalbuminurie, et surtout de près de 50% la survenue des complications cardiaques et rétiniennes. Ce contrôle strict implique souvent d' associer aux IEC un diurétique ou un beta-bloquant.
• chez le diabétique microalbuminurique, avec ou sans hypertension artérielle, les IEC stabilisent, voir diminuent l'excrétion d'albumine, mais à l'heure actuelle, il n'est pas démontré qu'ils puissent modifier de manière significative la vitesse d'évolution vers l'IRC. Une étude récente avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'irbésartran, montre que ce produit diminue le risque d'évolution vers une néphropathie.
• chez le diabétique avec néphropathie avérée, les études en cours suggèrent un bénéfice des IEC concernant la diminution de la protéinurie, mais leur efficacité en ce qui concerne l'évolution vers l'IRC reste à être démontrée. De plus, c'est bien la normalisation de la pression artérielle qui importe, et les IEC ne seraient pas plus efficaces que d'autres antihypertenseurs, en particulier l' atenolol. Une étude récente (RENAAL) suggère qu'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, le losartan, entraîne une réduction significative du risque d'évolution vers l'IRC et que cet effet néphroprotecteur serait indépendant de l'effet antihypertenseur.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont les plus utilisés pour le contrôle des facteurs hémodynamiques. Plusieurs études ont signalé qu'en début de traitement la normalisation de la tension artérielle peut induire une élévation de la créatininémie du fait de la baisse de la filtration glomérulaire : cette baisse est d'ordre hémodynamique, elle ne reflète pas d'altération structurelle, et peut très bien s'associer à un effet positif sur la fonction rénale, mais qui ne sera évident qu'après un long temps d'évolution. Ce risque est surtout important si le sujet est déshydraté (régime sans sel, diurétiques) ou si l'insuffisance rénale est importante, l'introduction de l'IEC pouvant précipiter la mise en dialyse. On rappelle le risque d'hyperkaliémie, justifiant l'association d'un diurétique. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ont une efficacité identique.

L'utilisation des bétabloquants est habituellement limitée chez le diabétique en raison du risque de masquer les symptômes adrénergiques d'hypoglycémie et de la diminution du débit sanguin périphérique chez l'artéritique. Cependant, du fait de leur intérêt pour la prévention primaire des complications cardio-vasculaires et également prévention secondaire du post-infarctus, les bêtabloquants cardiosélectifs seront utilisés en cas d'insuffisance coronaire ou d'antécédent d'infarctus. Parmi les antagonistes calciques, le diltiazem et le verapamil se sont révélés, dans certains études, aussi efficaces que les IEC pour diminuer la protéinurie.

Les diurétiques seront largement utilisés en raison de la fréquence de la rétention hydro-sodée. L'hypokaliémie qu'ils risquent d'induire peut contrebalancer la tendance à l'hyperkaliémie induite par les IEC. Le furosemide sera largement utilisé en cas de ND avérée.

Quelques essais utilisant les produits capables de s'opposer aux AGE ont été réalisés chez l'homme: l'utilisation de l'aminoguanidine( Pimagidine), qui prévient la formation d'AGE, et qui diminue chez le rat diabétique la glomérulosclérose et l'albuminurie , est en cours d'évaluation mais ne semble guère concluante, d'autant que le produit peut donner des effets secondaires(atteinte hépatique, anticorps antinucléaires).

En cas de ND avérée, la plupart des patients nécessitent la prise de trois, parfois quatre, classes d'antihypertenseurs pour que le contrôle tensionnel soit satisfaisant.

Hyperlipidémie

L'hyperlipidémie est fréquente au cours du diabète, d'autant plus qu'il existe une insuffisance rénale. En plus de son rôle sur le développement de l'athérosclérose, l'hyperlipidémie peut contribuer à la progression de la glomerulosclérose de l'IRC. Bien que ce rôle néfaste reste hypothétique pour la ND, des études préliminaires montrent que la prescription de statine permet la réduction de la microalbuminurie.

RECOMMANDATIONS

1. A un stade précoce, le contrôle énergique des 3 facteurs hyperglycémie, hypertension, hyperlipidémie, permet d'envisager une amélioration du pronostic de la ND, comme en témoigne la régression de la microalbuminurie.

Les caractéristiques d'un traitement "optimal" sont les suivantes * :

• pression artérielle systolique : < 125 mmHg
• pression artérielle diastolique : < 75 mmHg
• HbA1c : < 7 - 6,5%
• Triglycérides : < 1,50 g/l
• Cholesterol total : < 1,93 g/l
• HDL cholesterol : > 0,42 mg/L
• IEC systématique, indépendamment de la pression artérielle
• Aspirine en cas d'atteinte vasculaire périphérique
• Arrêt du tabac
• Exercice physique, régime alimentaire et perte de poids

* adapté de Gaede P. et al, pour les diabètes de type 2

2. En cas de néphropathie avérée, on évitera certains produits néphrotoxiques auxquels les diabétiques sont particulièrement sensibles : antiinflammatoires non stéroidiens, antibiotiques du type aminoglycosides, produits de radio-contraste. La prescription d'un régime limité en protéines (0,8 g/kg/j) reste discutée en raison du risque de dénutrition, majorée en cas de gastroparésie. Surtout, le malade devrait être suivi en milieu néphrologique le plus tôt possible, de façon à suivre les règles de bonne pratique clinique récemment établies pour la prise en charge des diabétiques avec insuffisance rénale. Schématiquement, on retiendra que :

• l'information du malade quant aux possibilités thérapeutiques, en particulier de la transplantation, doit lui être donnée suffisamment tôt, à partir d'une clairance de la créatininhe autour de 30ml/min.
• la décision d'épuration extra-rénale doit être prise plus précocement que chez des non-diabétiques, lorsque la clairance de la créatinine est entre 20 et 15 ml/min.
• au stade de l'insuffisance rénale terminale, le choix de la technique d'épuration extra-rénale devra tenir compte des données propres au diabète. Les inconvénients de l'hémodialyse chez les diabétiques sont connus : risques accrus de l'héparinisation, lésions vasculaires rendant plus aléatoire l'accès vasculaire, risques d'instabilité cardio-vasculaire en cours de séance, complications gastro-intestinales en début de traitement. Aussi une préférence est souvent donnée à la dialyse péritonéale, qui, en dehors de ses inconvénients propres et indépendants du diabète (péritonite, dénutrition) a l'avantage de permettre une meilleur contrôle glycémique par l'administration intrapéritonéale d'insuline. Dans l'ensemble, les complications cardio-vasculaires associées expliquent que la mortalité soit beaucoup plus élevée chez les diabétiques que chez les non diabétiques dialysés.
• les indications de la transplantation rénale, ou de la double greffe rein-pancréas, ou encore des nouvelles techniques de greffe de cellules pancréatiques doivent être envisagées et expliquées au malade aussi précocement que possible.