PHYSIOPATHOLOGIE
Plusieurs facteurs interviennent dans la pathogénie de la néphropathie diabétique, mais le facteur crucial est l'existence d'un "milieu diabétique" : des reins normaux transplantés à des diabétiques développeront une ND, alors que des reins de diabétiques qui ont été greffés par erreur chez des sujets normaux voient leurs lésions disparaître. Ce "milieu"diabétique est à l'origine de perturbations biochimiques extrêmement complexes.
HYPERGLYCEMIE
Un rôle important est donné aux produits de glycolysation. On a montré qu'au cours d'une hyperglycémie chronique, une partie du glucose en excès se combine avec les acides aminés libres dans le sang ou dans les protéines tissulaires. La glycolysation modifie les fonctions des protéines, en particulier en diminuant la vitesse du catabolisme normal de ces protéines. Ce processus non enzymatique forme d'abord des produits de glycolysation - ou "glycation" - précoces et réversibles, puis des produits terminaux de glycolysation avancée (= AGE "Advanced Glycation End-products"), qui vont s'accumuler dans les tissus. Par exemple, l'hémoglobine est une des protéines qui subit cette glycosylation irréversible : bien qu'elle n'intervienne pas dans la pathogénie des lésions vasculaires du diabète, la mesure du taux d'hémoglobine glycosylée est un indice très utile pour évaluer la qualité du contrôle glycémique.
Ces molécules AGE (en particulier la Galectine-3) réagissent avec des récepteurs spécifiques et entraînent de nombreuses réponses : accélération de l'athérosclerose, modifications des composants de la matrice extra-cellulaire, agrégation plaquettaire, relaxation vasculaire, métabolisme anormal des lipoprotéines. Leur rôle est incriminé dans le processus de vieillissement, dans l'insuffisance rénale chronique (en particulier dans l'amylose à beta 2-globuline), et surtout dans le diabète. Accumulés dans les tissus, ils se lient au collagène, et agissent sur les récepteurs cellulaires des macrophages qui vont libérer des cytokines et d'autres substances pro-sclérosantes, en particulier l'expression du TGF-ß (Transforming Growth Factor beta) qui favorise l'expansion de la matrice mésangiale et l'augmentation du collagène 4 constituant essentiel de la membrane basale glomérulaire. L'individualisation des nombreux médiateurs intervenant dans l'action du TGF-ß (en particulier la famille des "Smad proteins") est une importante voie de recherche. Les produits AGE modifient également les lipoprotéines LDL, qui deviennent moins facilement épurés par les récepteurs LDL, contribuant ainsi à l'hyperlipidémie des diabétiques.
Ce rôle pathogène est confirmé expérimentalement par l'action de plusieurs produits capables de s'opposer aux AGE : l'aminoguanidine, qui prévient la formation d'AGE, diminue chez le rat diabétique la glomérulosclérose et l'albuminurie; le N-phenacylthiazolium, capable de cliver les produits AGE, réduit leur accumulation rénale. On a également montré que la lovastatine supprime l'expression glomérulaire du TGF-ß et améliore la néphropathie du diabète expérimental. De nouvelles possibilités thérapeutiques semblent ainsi s'ouvrir.
Parmi les nombreux autres médiateurs étudiés, le rôle de l'angiotensine II mérite d'être souligné en raison des applications thérapeutiques. L'expression du gêne de l'angiotensine est augmentée au niveau de cellules mésangiales mises en culture dans un milieu riche en glucose, et l'angiotensine II va participer aux lésions rénales : hypertrophie glomérulaire, augmentation de l'expression du TGF-ß, qui sera limitée par un inhibiteur de l'angiotensine II.
HYPERFILTRATION GLOMERULAIRE
Le mécanisme de l' hyperfiltration, marquée par une dilatation de l'artériole afférente, est imprécis, et différents facteurs sont évoqués :
LESIONS GLOMERULAIRES
L'hyperfiltration s'accompagne d'une augmentation de la pression capillaire glomérulaire qui va entrainer une altération glomérulaire mettant en jeu des mécanismes analogues à ceux intervenant dans toute réduction néphronique et évolution vers l'insuffisance rénale chronique (cf. Progression de l'insuffisance rénale chronique). Ceci est confirmé par le fait que la diminution de cette hyperpression par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, ou par la coincidence d'une sténose de l'artère rénale, ralentit la progression vers l'insuffisance rénale alors même que la glycémie est mal contrôlée.
Par ailleurs, les différents médiateurs cités plus haut, essentiellement les produits avancés de glycation, participent à l'atteinte glomérulaire et l'expansion de la matrice mésangiale.
MICROALBUMINURIE
Les études cytochimiques ont montré la perte des charges négatives anioniques de la membrane basale qui normalement limitent la filtration des macromolécules anioniques comme l'albumine . L'altération des pédicelles des cellules épithéliales ("stretch" secondaire à l'hyperfiltration, cf. Progression de l'insuffisance rénale chronique) contribue à l'augmentation de la filtration des protéines plasmatiques. Par ailleurs, on sait le rôle aggravant de la protéinurie sur la progression des lésions.
Facteurs de risque
Tous les diabétiques ne font pas une néphropathie diabétique, et la notion de facteurs de risque est importante pour décider de la précocité et intensité d'un traitement . Ces facteurs sont ceux qui sont incriminés dans le mécanisme des lésions - hypertension artérielle, contrôle glycémique, hyperfiltration glomérulaire -, auxquels il faut ajouter :
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