EVOLUTION DE LA NEPHROPATHIE DIABETIQUE

L'évolution de la ND va se faire schématiquement en 3 phases :

• d'abord une phase d'augmentation de la filtration glomérulaire,
• puis une phase de diminution de la filtration glomérulaire qui revient à une valeur apparemment normale, le passage entre ces 2 phases pouvant être décelé par la détection d'une microalbuminurie, signe le plus précoce de l'atteinte rénale, apparaissant entre la 10° et 15° année d'évolution du diabète,
• enfin une phase de déclin de la fonction rénale avec évolution rapide vers l'insuffisance rénale chronique. Il est important de noter que la fonction rénale, évaluée par les examens de routine comme le dosage de la créatinine plasmatique et la recherche de protéinurie, reste apparemment normale pendant toute la longue période où la néphropathie s'installe silencieusement : la recherche de microalbuminurie fera donc partie de tout bilan diabétique.

Hyperfiltration glomérulaire

L'augmentation de la filtration glomérulaire jusqu'à 25 à 50% du taux normal est notée chez plus de la moitié des diabétiques de type 1, cette anomalie étant majorée après l'ingestion d'un apport protidique. L'hyperfiltration s'accompagne d'une augmentation du volume des reins et d'une hypertrophie glomérulaire. Cette hyperfiltration est partiellement réversible par un contrôle strict de la glycémie.

Chez les diabétiques de type 2, les mesures de la filtration glomérulaire ont donné des résultats divergents, mais l'hyperfiltration a pu être documentée de manière très précise dans une population particulière, celle des Indiens Pima : plus de la moitié des sujets de cette tribu présentent un diabète de type 2 , et l'augmentation de la filtration glomérulaire est de:

• 6% chez les sujets qui sont au stade d'un test d'hyperglycémie provoquée anormal, et elle continue à augmenter de 14% sur une période de suivi de 4 ans
• de 16% pour ceux chez lesquels le diagnostic de diabète est fait, et elle continue à augmenter de 18% sur cette période de 4 ans
• de 24% pour ceux qui ont une microalbuminurie- mais sans protéinurie-, et reste stable sur cette période de 4 ans
• la filtration glomérulaire est revenue à un taux "normal" chez les diabétiques avec protéinurie, puis diminuera de 35% sur cette période de 4 ans

On estime que dans les 2 types de diabète, à partir du moment où le diabète est déclaré et qu'il y a une protéinurie, le taux de diminution de la filtration glomérulaire est de 0,93 ml/min par mois.

Microalbuminurie

Le suivi des diabétiques de type 1 montre que vers la fin des 10 premières années de diabète, 25% d'entre eux développent le premier signe clinique de ND : la microalbuminurie.

Chez un sujet normal, l'excrétion urinaire de protéine est inférieure à 150 mg/24h. La recherche de protéine par la bandelette ne devient positive que lorsque la protéinurie dépasse 300 à 500 mg/24h, et on sait qu'à ce taux les lésions de néphropathie diabétique sont déjà importantes. Or l'utilisation de technique radio-immunologique plus sensible permet de détecter l'albumine : le taux normal d'albumine est < 20 mg/24h (15µg/min). La microalbuminurie correspond à un taux de 30 à 300 mg/24h (20 à 200 µg/min). L' incertitude concernant un recueil correct des urines sur 24 heures a développé l'usage du rapport albumine/créatinine sur un simple échantillon d'urine : une valeur > 30 mg/g (ou 0,03 mg/mg) suggère que l'excrétion d'albumine est supérieure à 30 mg/24h, donc qu'une microalbuminurie est présente. Il faudra naturellement éliminer les facteurs autres que le diabète qui peuvent entraîner une élévation de l'albuminurie : la microalbuminurie est augmentée par un exercice physique excessif et par l'orthostatisme, ainsi que par d'autres conditions pathologiques (hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, état fébrile). De plus, étant donné la variabilité de l'excrétion d'albumine d'un jour à l'autre, une seule mesure n'est pas suffisante, et au moins deux ou trois déterminations sont recommandées.

La microalbuminurie est le signe le plus précoce de ND. Les biopsies rénales faites chez la sujets microalbuminuriques vont d'une histologie normale chez les sujets excrétant moins de 45 mg d'albumine par jour à des lésions typiques de ND chez ceux qui ont un taux plus imporant. Sa valeur pronostique varie selon le type de diabète et surtout le moment de son apparition par rapport au début du diabète.

• Chez les diabétiques de type 1 qui présentent une microalbuminurie, au total moins de la moitié d'entre eux développeront une ND cliniquement évidente, mais si la microalbuminurie est décelée au cours des 10 premières années, la plupart des sujets évoluent vers la "macroalbuminurie" et la ND.  Lorsque la microalbuminurie apparait après la 15°-20° année, le risque de développer un ND est beaucoup plus faible (18% dans une série), et il est probable que certains de ces patients ont une autre atteinte rénale pour expliquer la microalbuminurie, en particulier l'hypertension artérielle.
• Chez les diabétiques de type 2 qui présentent une microalbuminurie, 20 à 40% d'entre eux développeront une ND cliniquement évidente sur une période de 10 ans. L'étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) évalue à 2,8% par année l'incidence du passage de la microalbuminurie à la macroalbuminurie et à 2,3% celle du passage de la macroalbuminurie à l'insuffisance rénale chronique.

La microalbuminurie, en plus de sa relation avec une atteinte rénale, est également un facteur de risque cardiovasculaire : dans une série de diabétiques de type 2 non protéinuriques, la mortalité cardiovasculaire était de 28% chez les microalbuminuriques et de seulement 4% chez ceux sans microalbuminurie. Par ailleurs, il semble que, en dehors du diabète, la microalbuminurie soit également un indice de risque de mortalité vasculaire chez l'hypertendu, la microalbuminurie étant associée aux paramètres définissant l'athérosclérose.

Nephropathie diabétique confirmée

Une "macroalbuminurie"> 300 mg/24h, c'est à dire une protéinurie, survient dans un délai de 1 à 5 ans, en général accompagnée par l'apparition d'une hypertension artérielle, et la fonction rénale va se dégrader avec élévation du taux de créatinine.

• Protéinurie : la haute sélectivité initiale pour l'albumine demeure jusqu'à ce que la filtration glomérulaire chute < 20ml/mn avec passage d'IgG. La protéinurie devient non sélective, et un syndrome néphrotique se développe chez 10 à 25% des patients.
• Hypertension artérielle : elle survient précocement, avant le stade d'insuffisance rénale. L'activité rénine plasmatique est souvent basse du fait de la surcharge volémique, d'un déficit de l'activité sympathique par neuropathie autonome ou par un hyporéninisme avec hypoaldostéronisme et hyperkaliémie.
• Insuffisance rénale chronique : l'IRC se développe environ 7 ans après la première constatation d'une protéinurie permanente, et l'évolution vers une insuffisance rénale terminale se fait en moins de 3 ans à partir d'une créatininémie à 200µmol/l.
• Autres atteintes rénales : l'hétérogénéité de l'atteinte rénale est un fait bien établi, surtout chez le diabétique de type 2
  • autres glomérulopathies : une autre étiologie que le diabète doit être discutée devant une détérioration rapide de la fonction rénale, le développement brutal d'un syndrome néphrotique, l'existence d'une hématurie très inhabituelle au cours de la ND, surtout l'absence d'une rétinopathie. Ces atteintes glomérulaires autres que la ND sont le propre du diabète de type 2, et leur fréquence peut être évaluée à environ 1/3 des malades. En dehors de quelques cas de glomérulonéphrite extra-membraneuse (rôle de l'insuline de porc comme antigène ?), il s'agit surtout des lésions glomérulaires de type ischémique liées à l'hypertension artérielle, à l'athérome, au tabac, ou encore les lésions dues aux microembolies de cristaux de cholesterol. La valeur prédictive de la rétinopathie, présente ou absente, n'étant pas parfaite, les indications de biopsie rénale doivent être larges, car les conséquences thérapeutiques peuvent être importantes. En cas d'asymétrie rénale sur la radiographie simple ou l'échographie, une exploration des artères rénales peut être envisagée.
  • infection urinaire et pyélonéphrite : l'infection urinaire n'est pas plus fréquente chez le diabétique que chez les non diabétiques du même âge, mais par contre sa gravité est plus grande, le diabète étant un facteur de risque majeur pour voir apparaître une pyélonéphrite (cf. situations à risque au cours de l'infection urinaire) et une nécrose papillaire, qui précipiteront l'évolution vers l'insuffisance rénale terminale. On recherchera une possible vessie neurologique due au diabète. L'échographie rénale est indispensable, et en cas de dilatation des voies urinaires basses une exploration urologique sera faite.
  • acidose rénale tubulaire de type IV avec hyperkaliémie et acidose metabolique hyperchlorémique.

• Complications dégénératives associées de micro et macroangiopahtie : elles évoluent parallèlement à la ND et conditionnent le pronostic vital des sujets en dialyse ou transplantés.
  • atteinte cardio-vasculaire : le diabète est un des facteurs de risque majeur dans la mortalité cardio-vasculaire de l'IRC, surtout par coronaropathie(cf. complications cardio-vasculaires de l'IRC).Il est habituel de dire que les diabétiques de type 2 décèdent souvent d'accident cardio-vasculaire avant même d'atteindre le stade de l'IRC : les progrès dans la surveillance, la prévention et le traitement de ces complications cardiaques expliquent l'afflux de ces malades dans les centres de néphrologie.
  • artériopathie périphérique : l'athérome des gros vaisseaux des membres inférieurs atteint au moins 20% des patients en attente de transplantation rénale, ce qui pose des problèmes chirurgicaux pour l'implantation du greffon. Le pourcentage d'amputations varie avec le traitement de suppléance : 1 à 2% avant la transplantation, près de 20% après 2 ans post-greffe, et 10 ans après la greffe plus de 25% des transplantés ont subi une amputation. Chez les hémodialysés, l'indication d'une amputation est particulièrement difficile du fait de la haute gravité du geste.
  • neuropathie : fréquente, elle est détectée chez presque tous les sujets en attente de transplantation rein-pancréas. Sensitive, elle expose aux ulcérations, aux maux perforants plantaires, au pied cubique de Charcot. Autonome, elle est symptomatique dans la moitié des cas et marquée par une hypotension orthostatique, pouvant compliquer le traitement de l'hypertension artérielle, une gastroparésie avec vomissements identiques à ceux dus à l'IRT, une diarrhée, une impuissance. Cette neuropathie s'améliore en général après double transplantation rein-pancréas, et son suivi est un des meilleurs critères de l'efficacité de la double transplantation.
  • rétinopathie : chez les diabétiques de type 1, la rétinopathie est constante au stade de ND confirmée, et son absence doit faire remettre en cause le diagnostic. Environ 1/3 des malades sont aveugles et 1/3 des sujets ont une acuité visuelle très faible. Chez les diabétiques avec rétinopathie et ND, la biopsie rénale montre qu'il existe presque toujours des lésions du type nodules de Kimmelstiel-Wilson. Par contre, la rétinopathie étant une complication beaucoup plus fréquente que la néphropathie, les sujets porteurs d'une rétinopathie n'ont pas tous une atteinte rénale. L'évolution de la rétinopathie proliférative serait plus rapide au début de la prise en charge par hémodialyse, et la dialyse péritonéale serait la technique à choisir, même chez les sujets aveugles. La transplantation stabilise les lésions minimes, mais n'empêche pas l'évolution de la rétinopathie proliférative. Chez les diabétiques de type 2, 30 à 40% d'entre eux évoluent vers la ND sans rétinopathie

Les différents stades évolutifs de la néphropathie diabétique