FORMES ANATOMO-CLINIQUES

GLOMERULONEPHRITES

Les glomérulonéphrites sont l'atteinte la plus fréquente de la néphropathie lupique. Ces glomérulonéphrites répondent au modèle des glomérulonéphrites à dépôts d'immuns complexes.

On rappelle (cf : glomérulonéphrites, pour comprendre) que la forme histologique dépend du site de localisation des dépôts : les dépôts dans le mésangium et l'espace sous-endothélial, qui sont en contact avec les éléments du sang, déclancheront une activation du complément avec réaction inflammatoire, lésions de GN proliférative signées par une hématurie, alors que les dépôts dans l'espace sous-épithélial donnent une lésion limitée aux cellules épithéliales avec GN extra-membraneuse et protéinurie. De nombreux autres paramètres vont influencer le type et la sévérité des lésions : la taille des complexes, la charge électrique, les sous classes d'immunoglobulines en cause.

Ces complexes sont composés surtout de DNA-anti DNA, mais peuvent également comporter des agrégats de nucleosomes (histone/DNA), de chromatine, de C1q, de laminine, de ribosomes. Pendant longtemps, on a pensé que les dépôts d'immunoglobulines et de complément dans le mésangium et les capillaires, qui caractérisent la néphropathie lupique, étaient essentiellement secondaires aux dépôts de complexes immuns DNA/antiDNA. Puis on a montré que les complexes préformés anti-DNA-DNA ne se fixaient pas sur la membrane basale des capillaires glomérulaires, et que par contre les nucleosomes avaient une grande affinité pour les structures anioniques du glomérule et pouvaient fixer les anticorps anti-DNA et anti-histone : les complexes histones-DNA, chargé positivement, fonctionnent comme un pont entre la basale glomérulaire anionique et le DNA. La présence d'anticorps anti-nuclésomes semble mieux corrélée avec l'atteinte rénale que la présence d'anticorps anti-DNA. La production de grandes quantité de nucléosomes pourrait être la conséquence d'une diminution de la phagocytose des cellules en apoptose par les macrophages.

La classification de l'O.M.S. (1995) identifie 6 classes, qui ont chacune leurs caractéristiques cliniques et évolutives, les indications thérapeutiques étant faites en fonction du type observé.

Aucune de ces lésions, considérées isolément, n'est spécifique du LED, à l'exception des corps hématoxyliques de Gross : il s'agit de l'observation in situ du phénomène L.E., avec la présence de noyaux modifiés par les anticorps antinucléaires; cette image, considérée comme pathognomonique, est rarement affirmée.

Par contre, plusieurs caractères sont évocateurs de l'étiologique lupique :

• aspect particulier des anses capillaires "en fil de fer" (wire loop), correspondant à des dépôts sous-membraneux particulièrement importants avec interposition de substance membranoïde sur le versant endothélial, donnant un aspect en double contour.
• présence de structures tubulo-réticulées dans les cellules endothéliales glomérulaires, ces inclusions étant composées de ribonucléoprotéines et de membranes, leur synthèse étant stimulée par l'alpha-interféron; ces structures sont également vues dans la néphropathie associée à une infection à HIV, où l'on trouve surtout des lésions focales sans dépôts, et dont le contexte clinique est très différent.
• complexité des lésions, associant différentes lésions élémentaires sur une même biopsie, par exemple dépôts extramembraneux et sous membraneux
• possibilités de chevauchement et de passage d'une forme à l'autre : les différentes séries rapportées évaluent à 15%, parfois même 50%, le pourcentage de malades qui passent d'une forme à une autre au cours de leur évolution, les lésions se modifiant au cours des poussées, passant de la classe II à III puis IV; seules les lésions extramembraneuses se modifient rarement.
• association de lésions de vascularite de la paroi des artères interlobaires et interlobulaires.

Du fait de la complexité des lésions, il est souvent difficile d'établir un pronostic, et une indication thérapeutique, sur les données histologiques. A la suite de nombreux auteurs, Austin a proposé 2 index morphologiques :

• index d'activité défini comme la somme des scores individuels notés de 0 à 3 pour les lésions suivantes : prolifération endocapillaire, infiltration leucocytaire, caryorrhexis ou/et nécrose fibrinoïde, croissants épithéliaux, dépôts hyalins, inflammation interstitielle
• index de chronicité noté de 0 à 3 pour fibrose glomérulaire, croissants fibreux, atrophie tubulaire, fibrose interstitielle.

L'intérêt de ces index, utilisés surtout pour les glomérulonéphrites diffuses, a été très discuté, en raison de fréquentes discordances entre les scores et l'évolution clinique, et en raison du caractère souvent subjectif de l'interprétation rendant la reproductibilité difficile. Un nouvel "index biopsique" a été récemment proposé par Hill (Groupe d'étude néphrologique en Ile de France) : plus détaillé, prenant d'avantage en compte les lésions interstitielles et le rôle des macrophages, ce nouvel index semble permettre une meilleure évaluation du potentiel évolutif des lésions, et confirme la valeur péjorative de la persistance des lésions de GN membrano-proliférative sur les biopsies itératives.

Glomérules normaux (classe I) : ce type n'est révélé qu'en cas de biopsie systématique de tous les sujets atteints de LED; la fréquence varie de 0 à 18%, en moyenne 1%, posant le problème de la justification de la PBR chez des sujets ne présentant aucun signe clinico-biologique d'atteinte rénale. Son existence est du reste contestée par beaucoup d'auteurs

Glomérulonéphrite mésangiale (classe II) : qu'il existe ou non une hypercellularité mésangiale plus ou moins marquée, l'IF met toujours en évidence des dépôts mésangiaux diffus d'IgG, mais aussi d'IgA, d'IgM et de C3, ces dépôts étant confirmés en ME.

Cette forme est notée chez 10 à 20% des cas. Les malades présentent une protéinurie et hématurie microscopique, sans syndrome néphrotique ni insuffisance rénale. L'atteinte rénale peut être totalement silencieuse. Le complément sérique n'est que discrètement diminué et le taux d'anticorps anti-DNA n'est que modérément élevé. Le pronostic est en général favorable, justifiant l'abstention de tout traitement spécifique, sous réserve d'un suivi de l'état rénal.

Glomérulonéphrite segmentaire et focale (classe III) : ce type est défini par une atteinte partielle du glomérule, moins de 50% de l'ensemble des glomérules étant touchés en MO. L'IF décèle des dépôts d'IgG,IgA,IgM et de complément (C3,C1q,C4) de type granuleux en position mésangiale diffuse, mais aussi en position sous-membraneuse de façon segmentaire. La ME confirme les dépôts dans le mésangium et l'espace sous-endothélial.

Cette forme est notée chez également 10 à 20% des cas. Les malades présentent une protéinurie et hématurie microscopique, parfois un syndrome néphrotique, une hypertension artérielle, une insuffisance rénale débutante. Le pronostic est difficile à évaluer, comme dans toute lésions segmentaire et focale mettant en jeu la validité d'un fragment de biopsie. Si le pourcentage de glomérules atteints est < 25%, et que les glomérules ne montrent que des lésions d'hypercellularité, le risque d'évolution vers l'insuffisance rénale, au moins dans les cinq premières années, est faible, et la mise sous immunosuppresseurs peut être discutée, bien que la plupart des malades reçoivent des corticoïdes pour des lésions extra-rénales. Par contre, si le pourcentage de glomérules est près des 50%, qu'ils sont le siège de lésions de nécrose ou de croissants, et que les malades présentent un syndrome néphrotique et/ou une hypertension artérielle, le pronostic est comparable à celui des formes de glomérulonéphrites diffuses.

Glomérulonéphrites prolifératives diffuses (classe IV) : par définition, tous les glomérules sont atteints, et toutes les lésions élémentaires peuvent être notées, associant à des degrés divers prolifération cellulaire, croissants épithéliaux, lésions nécrosantes; les dépôts de complément et d'immunoglobulines vus en IF donnent en MO un aspect de membrane basale épaissie comme dans les glomérulonéphrites membrano-prolifératives primitives; les dépôts sont aussi bien en position sous-membraneuse qu'extra-membraneuse.

Cette forme est la plus fréquente, notée chez 50% des malades atteints de néphropathie lupique. Les malades présentent une protéinurie/ hématurie, et on note très souvent un syndrome néphrotique, une hypertension, une élévation de la créatininémie sont souvent présentes. L'hypocomplémentémie et des taux élevés d'anticorps antiDNA sont particulièrmeent marqués, surtout au cours des poussées.

Cette forme est la plus sévère, mais le pronostic est difficile à faire car il s'agit d'un groupe très hétérogène. C'est dans cette forme que les index d'activité et de chronicité, et plus récemment l'index biopsique, ont été les plus utilisés, et discutés. Un traitement immunosuppresseur est indiqué pour éviter l'évolution vers l'insuffisance rénale terminale.

Glomérulonéphrite extra-membraneuse (classe V) : l'aspect est identique à celui d'une glomérulonéphrite extra-membraneuse primitive, avec en MO un épaississement de la membrane basale et en IF des dépôts granuleux et diffus en position extra-membraneuse, faits d'IgG et de C3.

Cette forme est relativement rare, notée dans 10% des cas. Les malades présentent un syndrome néphrotique de type impur, avec ou sans hypertension artérielle, mais sans insuffisance rénale. Cette forme de néphropathie lupique peut être cliniquement isolée, sans autre signe d'atteinte systémique de LED, et les stigmates biologiques, complément et anticorps antiDNA, peuvent être absents. Dans ce cas, certains arguments histologiques sont en faveur d'une étiologie lupique de cette GN extra-membraneuse : en ME présence des structures tubulo-réticulées déjà signalées comme évocatrices de LED dans les cellules endothéliales, association aux dépôts extramembraneux de dépôts comme dans la classe II, dépôts d'immunoglobulines le long de la membrane basale tubulaire et dans les petits vaisseaux.

La plupart des malades de cette classe gardent une fonction rénale normale, ou sub-normale, avec un recul de 5 ans ou plus, et posent le problème de l'opportunité d'un traitement immunosuppresseur.

Glomérulonéphrite sclérosante (classe VI) : elle correspond à un processus de cicatrisation de lésions inflammatoires antérieures, et leur fréquence est faible, environ 4% des séries publiées.

Les malades se présentent avec une insuffisance rénale lentement progressive, avec une protéinurie parfois abondante, mais sans hématurie. L'intérêt de la biopsie rénale est particulièrement important, car en individualisant cette lésion elle conduit à contre-indiquer les immunosuppresseurs, les malades relevant des traitements proposés habituellement pour enrayer le mécanisme hémodynamique de progression, en particulier les IEC.

NEPHRITE TUBULO-INTERSTITIELLE

L'atteinte tubulo-interstitielle, avec infiltrats interstitiels et lésion tubulaire, avec ou sans dépôt immun le long de la basale tubulaire, est fréquente au cours des glomérulonéphrites lupiques, et elle est associée à un pronostic défavorable, élément important de l"index biopsique" récemment proposé.

Dans certains cas, l'atteinte tubulo-interstitielle est isolée. Cette possibilité peut être évoquée lorsque chez un sujet atteint de lupus on observe une élévation de la créatinine plasmatique avec un sédiment urinaire normal, ou ne montrant qu'une minime hématurie/leucocyturie. Des signes d'atteinte tubulaire peuvent être notés, du type acidose tubulaire distale avec hyperkaliémie, suggérant le rôle d'autoanticorps dirigés contre les cellules intercalaires du tube collecteur.

Cette lésion doit être distinguée de la possible néphrite interstitielle aigue immuno-allergique secondaire à la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

ATTEINTE VASCULAIRE

Elle est relativement fréquente, et correspond aux formes d'évolution sévère. Deux types de lésions sont décrits :

• vascularite avec de nombreux complexes immuns en position sous-endothéliale et nécrose fibrinoïde, avec peu de réaction inflammatoire. L'hypertension artérielle est fréquente, dans un tableau d'insuffisance rénale rapidement progressive, résistant en général aux immunosuppresseurs.
• thrombi fibrineux dans les artérioles et capillaires glomérulaires, réalisant un tableau proche d'une microangiopathie thrombotique. Cette atteinte peut se présenter comme primitive, ou se surimposer à une glomérulonéphrite lupique, focale ou diffuse. Elle est souvent associée à la présence d'anticorps antiphospholipides tels que l'anticoagulant lupique et les anticorps anticardiolipine.Le terme de facteur anticoagulant lupique fait référence au fait que ces anticorps produisent in vitro une prolongation du temps de thromboplastine, mais in vivo stimulent la coagulation, conduisant à des thromboses veineuses et artérielles, une thrombocytopénie, et chez la femme enceinte un haut risque d'avortement.