LITHIASE CALCIQUE

Les lithiases calciques sont de beaucoup les plus fréquentes, plus de 70% des lithiases rénales. Les calculs sont composés d'oxalate de calcium pur ou de mélange oxalate et phosphate de calcium, rarement de phosphate de calcium pur. Le problème pratique sera d'évaluer le potentiel évolutif de cette lithiase, simple épisode isolé ou au contraire lithiase "active"K La recherche des facteurs favorisant la lithiase, ou encore "facteurs de risque", devra donc être faite en présence de n'importe quelle lithiase par la mise en route des examens dits de première intention, à compléter par un bilan plus précis si une anomalie a été décelée.

FACTEURS DE RISQUE

Les facteurs de risque, à rechercher systématiquement, sont nombreux , trouvés chez près de 80% des sujets : augmentation de l'excrétion urinaire de calcium, d'oxalate, d'acide urique, pH urinaire alcalin, insuffisance de diurèse, insuffisance en inhibiteurs ou excès en inducteurs de la cristallisation, apport en calcium. Cette recherche de facteurs de risque reste négative chez environ 20% des lithiasiques calciques.

1.Calciurie

De tous ces facteurs, le plus important est l'hypercalciurie, notée, selon les séries, chez 1/3 à 2/3 des lithiases calciques. L'hypercalciurie est définie par une excrétion de calcium > 4 mg/kg/24h (0,1 mmol/kg.24h) pour un apport en calcium de 1000 mg/j,ou > 3 mg/kg pour un apport de calcium limité à 500 mg/j (suppression des produits laitiers).

Lithiases calciques avec hypercalciuries secondaires :

L'hyperparathyroidie primitive doit être recherchée systématiquement en cas de lithiase calcique récidivante, retrouvée dans 10% des cas, soit environ 7% du total des lithiases. Les éléments du diagnostic sont une hypercalcémie et une hypophosphorémie (< 25 mg/l ou 0,8 mmol/l), hypercalciurie à jeun : > 4 mg/kg ou 0,1 mmol/kg, Ca/Cr >0,3 mmol/mmol,taux de réabsorption du phosphore < 80%,augmentation du taux de PTH intacte 1-84. Dans environ 15% des cas, le taux de PTH est subnormal, interprété comme un taux de sécrétion "inapproprié". Dans les cas incertains, des tests fonctionnels seront réalisés : test aux thiazide pour démasquer une hypercalcémie "limite" (50-100mg d'hydrochlorothiazide pendant 1 mois), ou noveau dosage de PTH après perfusion d'EDTA.

L'immobilisation prolongée entraîne une lithiase : 2% des cas de fracture, 30% des paraplégiques, 80% des tétraplégiques. L'hypercalciurie apparaît rapidement (disparition de l'effet des contractions musculaires et de la pesanteur), et la lithiase est souvent favorisée par une infection urinaire associée.

L'hypercalciurie par excès d'apport alimentaire en calcium, essentiellement sous forme de produits laitiers, suspectée par l'enquête diététique, est confirmée par la normalisation du calcium urinaire après 4 jours de diète. Le syndrome de Burnett, dû à l'ingestion de lait et d'alcalins pour traiter les ulcères gastro-duodénaux, a disparu depuis l'introduction des anti-acides non absorbables et gels d'alumine. Mais ces derniers, en chélatant le phosphore, peuvent entraîner un syndrome de déplétion phosphorée, stimulant l'hydroxylation rénale de la vitamine D.

La sarcoïdose s'accompagne dans près de la moitié des cas d'une hypercalciurie : les tissus granulomateux peuvent convertir le calcidiol (25 hydroxyVD3) en calcitriol

L'acidose tubulaire distale de type I (Albright) s'accompagne de lithiase et souvent d'une néphrocalcinose. L'acidose métabolique hyperchlorémique et hypokaliémique s'accompagne d'une hypocitraturie et d'un pH urinaire > 6, qui va faciliter la formation de complexes phospho-calciques insolubles. L'hypercalciurie est créée par la libération des sels de calcium de l'os pour tamponner l'excès d'acides, et également par l'inhibition de la réabsorption tubulaire du calcium par l'acidose. On rappelle que l'acidose tubulaire proximale ne s'accompagne pas de lithiase, mais d'une ostéomaladie et rachitisme.

La maladie de Dent, très rare, transmise sur un mode récessif lié à l'X, se définit par une hypercalciurie normolcalcémique, hypophosphatémie, rachitisme, lithiase et néphrocalcinose

Lithiase calciques avec hypercalciuries primitives

Avant de parler d'hypercalciurie idiopathique, l'enquête alimentaire et les examens biologiques devraient évaluer le rôle éventuel de 3 facteurs environnementaux susceptibles d'augmenter la calciurie d'autant plus facilement qu'ils surviennent chez des sujets prédisposés :

• une alimentation riche en protides animales favorise l'hypercalciurie , qui serait en rapport avec une hyper-résorption osseuse: il y aurait une libération de tampons osseux calciques pour contrôler l'acidose provoquée par le régime. L'hypercalciurie serait également liée à l'excrétion de sulfate, en provenance du cabolisme de la méthionine, et le sulfate, anion peu résorbable, complexerait le calcium dans la lumière tubulaire.Un régime riche en protides agit également par l'intermédiaire d'une hypocitraturie (voire plus bas).
• un apport sodé excessif entraîne une inhibition de la réabsorption tubulaire couplée du sodium et du calcium : alors que chez le sujet normal, l'action hypercalciuriante d'un apport sodé diminue progressivement en un mois, cet effet persiste chez le lithiasique, sans que le siège exact de l'anomalie tubulaire en soit connu, tube proximal ou branche ascendante de Henlé.
• un apport excessif en glucides entraîne un hyperinsulinisme qui inhibe la réabsorption du calcium.

L'hypercalciurie idopathique est sporadique ou familiale (à transmission autosomique dominante). Sa physiopathologie est complexe et fait intervenir des anomalies pouvant toucher 3 organes, tube digestif, rein, os:

• une hyper-réabsorption intestinale de calcium (les facteurs diététiques étant éliminés): à jeun le rapport urinaire Ca/Cr est < 0,3 mmol/mmol, mais après une charge orale calcique ce rapport augmente de manière excessive. La sécrétion de PTH est freinée, son taux plasmatique est normal ou légèrement diminué. Elle serait la conséquence d'une augmentation de synthèse de calcitriol, et le nombre des récepteurs du calcitriol au niveau de l'intestin serait augmenté.
• un défaut de la réabsorption tubulaire de calcium, au niveau du tube proximal et de l'anse de Henlé, avec un rapport urinaire Ca/Cr à jeun anormalement élevé, et une tendance à une stimulation de la PTH en réponse au bilan calcique négatif. Cette hyperparathyroidie minime est freinée par une charge calcique. Les diurétiques thiazidiques, qui augmentent la réabsorption tubulaire, peuvent réduire la fuite calcique.
• une augmentation de la résorption osseuse, comme en témoigne la fréquence de la diminution de la densité minérale et l'augmentation de l'hydroxyprolinurie. Elle est en rapport avec l'augmentation du calcitriol, et aussi avec la production excessive, par les cellules monocytaires, de cytokines (Il-1, Il-6), impliquées dans la résorption osseuse, faisant intervenir une "maladie monocytaire" dans la pathogénie de la lithiase calcique.

L'accent est donc actuellement mis sur une dysrégulation de la synthèse du calcitriol (1,25 dihydroxycholecalciferol), dont le taux augmenté est le dénominateur commun à beaucoup de ces états, qui entraînerait l'hypercalciurie à la fois en augmentant l'absorption intestinale et la résorption osseuse, cette dernière pouvant provoquer une déminéralisation osseuse (une restriction alimentaire de calcium peut être associée avec la persistance de l'hypercalciurie d'origine osseuse, le bilan calcique négatif pouvant conduire à une ostéopénie). Les causes de l'élévation de calcitriol ne sont pas toujours claires : fuite urinaire du phosphore, l'hypophosphatémie stimulant la synthèse rénale de calcitriol; hypersécrétion de calcitriol en réponse à l'activité de monocytes anormaux ?

2. Oxalurie

Dans des cas rares et bien délimités, l'hyperoxalurie peut être massive (> 1000 mmol ou 90 mg/24 h) comme dans l'oxalose ou dans certaines maladies intestinales (résections intestinales, maladie de Crohn, maladie coeliaque) au cours desquelles la malabsorption des graisses favorise l'absorption massive d'oxalates; la lithiase oxalo-calcique est alors souvent bilatérale, avec néphrocalcinose, conduisant à l'insuffisance rénale.

En dehors de ces cas, près de 80% des calculs urinaires contiennent de l'oxalate. Au cours de la lithiase calcique idiopathique, l'oxalurie reste normale, < 45 mg/24h, mais 10% à 20% des lithiasiques calciques auraient une oxaliurie dans la limite supérieure, et dans l'ensemble des malades, la valeur moyenne est plus élevée que chez les sujets non lithiasiques, d'où la notion d'hyperoxalurie "marginale" : notion discutée du fait des difficultés du dosage de l'acide oxalique et des variations de l'oxalurie en fonction du régime alimentaire, en particulier du calcium .Chez le sujet normal, moins de 5% de l'oxalate est réabsorbé au niveau du colon. L'absorption intestinale d'oxalate, et donc son excrétion urinaire, augmente quand il y a moins de calcium disponible dans la lumière intestinale pour se lier à l'oxalate. Cette situation peut être créée par un régime pauvre en calcium - qui est donc déconseillé chez le lithiasique - ce qui explique la plus grande fréquence de lithiase oxalo-calcique chez les sujets consommant peu de calcium. Elle peut également être créée par les maladies de l'intestin grêle(cf. plus haut), du fait de la liaison du calcium libre aux acides gras. De même, l'hypercalciurie par hyper-réabsorption intestinale de calcium va favoriser l'élimination d'oxalate, montrant combien tous ces facteurs de risque sont imbriqués.

Au cours de ces dernières années, on a mis en évidence chez les sujets avec lithiase calcique idiopathique une anomalie de transport transmembranaire de l'oxalate dans les érythrocytes et dans les cellules tubulaires rénales, faisant de la lithiase une maladie de la membrane cellulaire: défaut - héréditaire ou acquis - des phospholipides, de l'acide arachinodique, déterminant des anomalies dans l'activité des transporteurs ioniques au niveau du rein et de l'intestin, favorisant l'hypercalciurie et l'hyperoxalurie.

De toute façon, cette augmentation, même marginale, de l'oxalurie, est un facteur de risque : l'état de saturation des urines pour l'oxalate de calcium dépend d'avantage du taux d'oxalate que de celui de calcium, et le nombre de calculs, de même que la fréquence des épisodes lithiasiques sons d'avantage corrélés avec l'oxalurie qu'avec la calciurie.

3. Uraturie

L'uraturie est un facteur de risque, et certaines séries rapportent qu'environ 30% des sujets présentant une lithiase oxalo-calcique récidivantes sont hyperuraturiques. , volontiers obèses, avec une uricémie normale. Les cristaux d'urates favoriseraient la cristallisation hétérogène d'oxalate de calcium , et ils pourraient diminuer l'activité des inhibiteurs de la formation des calculs.

4.pH urinaire

Chez les sujets atteints de lithiase calcique, on note une tendance à un pH alcalin, et un pH > 6,5 est considéré comme un facteur de risque pour la lithiase phosphato-calcique.Par contre, la lithiase oxalo-calcique est indépendante du pH

5. Diurèse

La diminution de la diurèse est un facteur de risque établi depuis longtemps, et le rôle bénéfique de l'augmentation des inhibiteurs de cristallisation est beaucoup moins important que celui néfaste de l'augmentation de la concentration en calcium, oxalate et phosphate. Le volume d'urines à atteindre pour influencer significativement la sursaturation vis à vis de l'oxalate de calcium est > à 2 litres/24h. La composition de l'eau est importante à considérer : une eau très riche en calcium favorise la sursaturation de l'urine en oxalate de calcium.

6. Les inhibiteurs de la cristallisation

Le citrate est un des principaux inhibiteurs de la cristallisation de l'oxalate et phosphate de calcium. Il agit dans la lumière tubulaire avec le calcium pour former un complexe indissociable et soluble; il y aura donc moins de calcium libre disponible pour se combiner avec l'oxalate. Une hypocitraturie (< 270 mg ou 1,4 mmol/24h) est notée chez environ 20% des lithiasiques. La citraturie diminue sous l'influence de l'acidose métabolique (acidose tubulaire, diarrhée chronique, diversion urétérale), de l'hypokaliémie, d'un régime riche en protéines. L'acidose n'est pas toujours évidente, et on a suggéré la possibilité d'une acidose tubulaire distale incomplète chez les sujets ayant un pH toujours > 5,3 et qui pourrait être mis en évidence par un défaut d'acidification lors d'un test au chlorure d'ammonium. La citraturie diminue également en cas de régime riche en protides : on note une augmentation de la réabsorption tubulaire proximale du citrate du fait de la charge acide arrivant dans le tube.

Le rôle des inhibiteurs de haut poids moléculaire est très étudié, qui agissent par adsorption sur un site de croissance du cristal d'oxalate de calcium et entraînent une rupture des liaisons avec les autres cristaux. On peut ainsi citer la diminution du taux des glycosaminoglycans, la diminution de l'activité de la néphrocalcine, surtout de l'uropontine.

7. Les inducteurs de la cristallisation

A côté des cristaux susceptibles de cristalliser (brushite, hydroxyapatite,carbonate de calcium,acide urique), des protéines peuvent contribuer à la formation de calculs. Le rôle de la protéine de Tamm-Horsfall dans sa forme polymérisée semble aller dans ce sens. Il en est de même de l'albumine, constituant majoritaire de la matrice protéique d'un calcul : à l'encontre de l'albumine présente dans l'urine de sujets normaux, celle présente chez les lithiasiques permettrait la formation de plus gros cristaux difficiles à éliminer.

8. Apport en calcium

Pour chaque 100 mg de calcium apportés dans l'alimentation, 8% sont absorbés chez le sujet normal, mais 20% chez l'hypercalciurique, ce qui serait un argument en faveur d'une restriction calcique. En fait, il semble que la prise de calcium réduise l'activité de la lithiase par l'intermédiaire de la relation calcium/oxalate, comme ceci a déjà été signalé : après apport de calcium, la chute de l'oxalurie est proportionnellement supérieure à l'augmentation de la calciurie, et l'effet final est une réduction de la sursaturation en oxalate de calcium.

L'importance respective de ces différents facteurs peut être illustrée par les résultats d'une enquête réalisée sur 1270 lithiases calciques au Texas (Levy FL) :

CONDUITE A TENIR ET TRAITEMENT

Des examens complémentaires doivent être réalisés si la lithiase est "active" sur un ou plusieurs critères : crises de colique néphrétique récidivantes, élimination récidivante de gravier ou calcul, infection urinaire, obstruction de la voie excrétrice, augmentation de la taille d'un calcul, apparition de nouveaux calculs, nécessité d'une intervention urologique, mise en évidence d'une anomalie biologique, en particulier hypercalciurie ou hypercalcémie. Les protocoles peuvent varier d'un centre à l'autre, mais dans l'ensemble ils impliquent un bilan sang et urines sous régime contrôlé (1000mg de calcium,100 mmol de sodium,1 gr/kg de protides, 200 mg de glucide), le recueil des urines se faisant en ambulatoire, et en fonction des résultats de nouveaux examens en régime de restriction calcique (< 500 mg/j) et/ou restriction sodée. Dans ces bilans complets, le prélèvement sanguin comporte un dosage de la PTH et du calcitriol. Un examen de la densité osseuse sera souvent effectué.

Le traitement va s'adapter aux éventuelles modifications observées, en sachant qu'un traitement préventif et correctement suivi permet de réduire les récidives dans près de 90% des cas :

• cure de diurèse : elle a pour but une diurèse de 2 à 3 l/j. La prise d'eau doit être répartie sur la journée, par exemple 2 verres (400ml) toutes les 4 heures, en particulier le soir au coucher. La ration globale en calcium devant être de 800 à 1000mg/j, et sachant qu'un régime pauvre en laitage apporte environ 400mg de calcium, le choix de l'eau devra prendre en compte l'attrait du patient pour les produits laitiers : eau pauvre en calcium (Charrier 2,5mg/l, Volvic,10mg/l) si le patient prend des laitages, eau de ville ou d'Evian (80mg/l), Vittel (200mg/l) avec une apport modéré, eau de Contrexeville (450 mg par litre), Hépar (600mg/l) avec apport réduit. La quantité de juis de fruits doit être limitée, qui risquent de faciliter l'hypercalciurie par hyperinsulinisme. La bière augmente l'uraturie, le thé l'oxalurie.
• régime alimentaire : il devra être modifié en fonction des anomalies constatées:
  • apport en calcium entre 800 et 1000mg/j. Les régimes de restriction autour de 500mg/j doivent être abandonnés (augmentation de l'absorption intestinale de l'oxalate, donc de l'oxalurie, et négativation du bilan calcique avec risque de déminéralisation osseuse)
  • diminution du sel < 100mmol/j si la natriurèse a été notée > 200mmol/j, favorisant l'hypercalciurie
  • protéines ramenées à 1g/kg/j si l'enquête alimentaire a mis en évidence une alimentation riche en viandes et si le dosage des urines a montré une urée constamment élevée, > 20g.
  • diminution des glucides, surtout chez un obèse
  • élimination des aliments riches en oxalate:oseille,épinards,rhubarbe,betteraves,asperges,cacao,chocolat,thé
  • jus d'orange : il a l'avantage d'augmenter la citraturie, mais il ne diminue par l'excrétion urinaire de calcium, et augmente modérément celle d'oxalate (métabolisme de l'acide ascorbique). Il doit donc être évité, au profit du jus de citron, qui semble diminuer l'hypercalciurie.
• médicaments : ici encore, leur prescription sera faite dans le but de corriger une perturbation non corrigée par les mesures précédentes :
  • allopurinol s'il existe une hyperuricurie
  • diurétiques thiazidiques qui diminuent l'hypercalciurie( 25 mg d'hydrochlorothiazide,Esidrex®) : en entraînant une déplétion volémique ils stimulent une réabsorption compensatrice du sodium, donc du calcium, et ils ont également une action directe sur le tube distal en augmentant la réabsorption du calcium. La kaliémie doit être surveillée, car, en dehors des effets systémiques de l'hypokaliémie, sa diminution entraîne une baisse du taux de citrate urinaire
  • citrate de potassium 60mmol/j
  • succinimide (pas toujours bien toléré) en cas d'hyperoxalurie

La surveillance, clinique et biologique doit être régulière, d'autant plus que l'observance des prescriptions diététiques , et thérapeutique au long cours, est souvent difficile à obtenir, ce qui, pour certains, limite l'intérêt des bilans métaboliques trop compliqués.