PANORAMA CLINIQUE ET BIOLOGIQUE DE L'INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
Tous les tissus et organes peuvent être perturbés au cours de l'IRC, qui sera donc une constellation de signes cliniques et biologiques, chacun d'entre eux étant plus ou moins marqué pour un malade donné. L'urée sanguine ayant été le premier marqueur facilement identifié, le nom de "syndrome urémique" a longtemps été le terme utilisé pour relier ces différentes manifestations :
Les progrès intervenus depuis l'introduction de la dialyse au début des années 1960, et surtout une meilleure prise en charge des malades avant le stade de l'épuration extra-rénale, font que certaines de ces complications sont devenues rares (complications neurologiques ), ou peuvent être maîtrisées (troubles hydro-électrolytiques, anémie, troubles des lipides). Il importe cependant d'en connaître la description, car une insuffisance de prévention, ou une sous-dialyse, risquent de les faire à nouveau apparaître. Beaucoup de ces complications restent longtemps silencieuses et ne se révèlent cliniquement que sous dialyse, alors que des explorations spécialisées auraient pu les déceler bien avant. Il existe dont un continuum entre la traditionnelle période pré-dialyse avec son traitement "conservateur" et la période sous dialyse. Du fait de la large diffusion des techniques de dialyse permettant de prendre en charge pratiquement tous les malades, la description de ces complications, de même que leur traitement, sera donc faite dans un même chapitre pour chacune d'entre elles.
Mais 3 types de complications, étroitement imbriquées, restent encore insuffisamment contrôlées et dominent le pronostic vital : les complications cardio-vasculaires, les troubles du métabolisme phospho-calciques, les calcifications métastatiques. Elles méritent à ce titre une description séparée.
Métabolisme des protéines, rétention azotée et dénutrition
De nombreux métabolites résultant du catabolisme des protéines et des acides aminés s'accumulent au cours de l'IRC et sont considérés comme des "toxines urémiques".
L'urée (poids moléculaire 60 daltons)est le produit d'élimination du catabolisme azoté le plus important en quantité. La production quotidienne d'urée dépend des protéines apportées par l'alimentation : le catabolisme de 100 g de protéines donne la production d'environ 30 g d'urée, donc de 15 g d'azote uréique. L'élévation du taux d'urée plasmatique au delà de 3g/l (50mmol/l) pourrait expliquer certains signes du syndrome urémique :
La créatinine (poids moléculaire 113 daltons) dépend de la masse musculaire et de la fonction rénale du sujet : l'élévation de son taux plasmatique n'entraîne pas de symptômes cliniques, mais, comme on l'a vu, le taux de créatininémie est un bon index permettant d'évaluer et de suivre l'insuffisance rénale.
L'acide urique (poids moléculaire 168 daltons) , dont l'excrétion diminue avec l'insuffisance rénale, s'accumule, entraînant des crises de goutte secondaire.
Autres toxines : de très nombreuses substances de poids moléculaire compris entre 150 et 12.000 daltons sont identifiées au cours de l'IRC, et sont souvent considérées comme les véritables "toxines urémiques". Selon leur diffusion à travers les membranes de dialyse on distingue :
Malgré de nombreux travaux, le rôle exact de chacune de ces toxines reste discuté et imprécis. Leur rétention serait parallèle à certains signes , en particulier neurologiques (polynévrite, altération de fonctions intellectuelles), et elles pourraient influencer le métabolisme des médicaments (en diminuant leur liaison aux protéines, augmentant leur fraction libre pharmacologiquement active).
Les symptômes de l'urémie (anorexie, nausées, vomissements, somnolence, malaise général) favorisent la malnutrition, qui est un important facteur de morbidité/mortalité de l'IRC. Cette dénutrition peut être repérée par différents paramètres : diminution de la masse musculaire, diminution de la concentration de l'albumine sérique, de la transferrine ou du cholestérol. Elle sera majorée lorsque les protéines alimentaires sont de faible valeur biologique, c'est à dire pauvres en acides aminés essentiels. Elle est également exacerbée dans les cas de catabolisme accru par une infection, un traumatisme, un acte chirurgical.
Le traitement de la rétention azotée repose sur les régimes de restriction protidique. Le principe est d'apporter le minimum d'acides aminés essentiels, que l'organisme ne peut synthétiser, et contenus dans les protéines de haute valeur biologique, apportées par les protéines animales (viande, poisson,volaille, oeufs), qui constitueront les 2/3 de la ration protidique. Pour éviter une dénutrition, et pour que la restriction soit tolérable, l'apport protidique s'adaptera au degré de l'IR selon le schéma suivant :
Une réduction encore plus importante, avec suppression de toutes les protéines animales, peut être fournie par l'utilisation de préparation d'acides aminés essentiels dépourvus de leur terminaison azotée ou céto-analogues (Kétostéril®,Cétolog®), qui régénèrent les acides aminés correspondants à partir de l'ammoniaque provenant de l'urée endogène et induisent une effet d'épargne azotée par recyclage partiel de l'urée.
La réalisation de ces régimes nécessitent la collaboration active d'une diététicienne spécialisée, d'autant que d'autres impératifs doivent être pris en compte:
La pratique de cette diététique est donnée dans d'autres documents de ce site (cf : "Prescriptions diététiques").
Troubles hydro-électrolytiques
Le phénomène d'adaptation fonctionnelle ( cf "Progression de l'IRC") est particulièrement évident en ce qui concerne l'eau et les électrolytes. Lorsque le filtration glomérulaire diminue, la clairance fractionnelle de l'eau et des électrolytes diminue et en maintenant un volume urinaire autour de 2 l/j, l'urémique est capable chaque jour d'éliminer l'apport d'eau, de sodium et de potassium, les concentrations plasmatiques restant dans les limites de la normale, et la balance hydro-électrolytique est maintenue. Cependant cette adaptation reste dans certaines limites, et une décompensation survient lorsque la filtration glomérulaire s'abaisse au dessous de 20 ml/min, parfois encore moins pour certains électrolytes.
1. Sodium : à conditions que les apports de sodium ne soient pas modifiés rapidement, les sujets insuffisants rénaux peuvent maintenir une balance à peu près normale du sodium jusqu'à ce que la filtration glomérulaire s'abaisse à 10% de la normale. Cette adaptation est le fait d'une forte augmentation de l'excrétion du sodium par les néphrons intacts. Le mécanisme habituellement invoqué est celui de l'intervention d'une hormone circulante natriurétique ou "troisième facteur" : soit les inhibiteurs de l'échange Na+/K+-ATPase tels que les acides gras, les sterols et certains peptides, soit surtout la facteur atrial natriurétique (qui agit au niveau du tube collecteur en inhibant la réabsorption du sodium) : des taux élevés de ce facteur ont pû être détectés chez certains patients urémiques. Mais cette adaptation ne se fait que dans certaines limites d'apport < 6 à 8g/j : une augmentation soudaine de l'apport alimentaire entraîne oedème et hypertension, et inversement si le sodium est brutalement réduit, la perte obligatoire de sodium devient excessive et conduit à une déplétion des volumes extra-cellulaires.
La meilleure méthode pour éviter ces problèmes est la surveillance régulière du poids et d'ajuster l'apport sodé en conséquence. La plupart des patients avec une filtration glomérulaire autour de 20 mlm/min, ou moins, n'ont besoin que d'une restriction modérée (4 à 6 g de sel), qui doit par contre être accentuée en cas d'hypertension artérielle. La mesure du Na urinaire/24h après 5 jours de restriction contrôlée peut être un moyen pour évaluer plus exactement les besoins. Les diurétiques de l'anse sont nécessaires pour contrôler les oedèmes et l'hypertension.
On rappelle que la perte de sel peut être importante au cours des néphropathies interstitielles ou de certaines maladies kystiques (maladie kystique de la médullaire), nécessitant un apport supplémentaire de sel, pouvant aller jusqu'à 10-20 g/j.
2. Eau : une des manifestations les plus précoces de l'IRC est la perte du pouvoir de concentration des urines : l'osmolalité urinaire devient fixée au même taux que l'osmolalité du plasma (isosthénurie). Cette adaptation est nécessaire pour permettre l'excrétion des solutés, et il existerait une relative résistance à l'hormone antidiurétique. Cliniquement, on note souvent une tendance à la polyurie avec nycturie. Au fur et à mesure que l'IRC progresse, les malades perdent leur capacité à excréter l'eau libre. La plupart tolèrent un apport d'eau entre 1 et 2 litres, mais si une excès d'eau (boissons ou perfusion hypotoniques) leur est apporté, ils deviennent hyponatrémiques avec hyperhydratation, et à l'inverse une restriction hydrique provoque une déshydratation et hypernatrémie.
3. Acidose : une acidose métabolique n'est observée que lorsque la FG devient < 25 ml/min. Les bicarbonates restent longtemps dans les limites de la normale (sauf au cours de certaines tubulopathies). L'excrétion urinaire d'ammoniaque est fortement réduite, de même que l'acidité titrable, expliquant le défaut d'acidification urinaire (le pH urinaire est peu diminué) malgré l'acidose métabolique.
Mais un régime alimentaire normal génère environ 1mmol d'ion hydrogène /kg/j. Les patients deviennent progressivement incapables d'excréter cette quantité acide et l'acidose s'accentue avec diminution des bicarbonates plasmatiques et une chlorémie normale, d'où l'augmentation du "trou anionique" (différence entre la natrémie et la somme du chlore et des bicarbonates) conséquence de la rétention des sulfates, phosphates et anions organiques. Les bicarbonates descendent cependant rarement < 15 mmol/l parce que les acides sont tamponnés par les tampons intracellulaires et le tissu osseux, avec comme conséquence l'ostéodystrophie et l'ostéomalacie, une augmentation du catabolisme des protéines conduisant à une balance azotée négative et une perte de la masse musculaire.
Le régime de restriction protidique, en réduisant l'apport en acides aminés, limite la production acide et permet de maintenir le taux de bicarbonates dans des limites acceptables.
Lorsque le taux de bicarbonates s'abaisse < 20 mmol/l, il sera nécessaire d'apporter du bicarbonate de sodium, 2 à 4 g/j, de façon à maintenir la concentration entre 20 et 25 mmol/l. Cet apport sera fait sous forme d'eau de Vichy Célestins® ou Saint-Yorre® (environ 3,5 g de bicarbonate par litre), ou sous forme de poudre ou de gélules. Le citrate de sodium peut également être utilisé, à condition que le malade ne prenne pas de chélateurs du phosphore à base de sels d'aluminium, le citrate favorisant l'absorption d'aluminium. Le bicarbonate de sodium est bien toléré, le risque de rétention sodée et d'hypertension artérielle est peu important, et l'apport en sel alimentaire ne devra être réduit qu'en faible proportion variable pour chaque sujet.
4.Potassium : un adulte normal absorbe 1 mmol/kg chaque jour de potassium, dont plus de 90% sont excrétés par le rein normal (sécrété par le canal collecteur cortical). Au cours de l'IRC, la quantité de K sécrétée par chaque néphron intact augmente nettement, en partie sous l'action de l'aldostérone qui augment l'activité Na+/K+ -ATPase. L'efficacité de ce mécanisme est telle que l'hyperkaliémie est inhabituelle tant que la filtration glomérulaire reste > 15-10 ml/min, ou s'il n'y a a pas d'acidose importante, ni apport exogène de K, ni prise de médicaments anti-aldostérone. A noter que certaines néphropathies peuvent développer une hyperkaliémie plus précocemment en raison d'un hypoaldostreronisme avec hyporéninémie (acidose rénale tubulaire de type IV de certaines tubulopathies), ou au cours du diabète sucré.
Lorsque la filtration glomérulaire est < 15 ml/min, la kaliurèse devient souvent < 50 mmol/j et on note une tendance à l'hyperkaliémie. L'apport alimentaire doit alors être réduit. Les aliments riches en K sont principalement les légumes (pommes de terre), les agrumes, les fruits (secs ou déshydratés), le chocolat (cf. "Prescriptions diététiques"). Lorsque l'hyperkaliémie devient menaçante, on utilise le kayexalate, le bicarbonate de sodium IV, l'insuline/glucose, et du chlorure de calcium IV peut être donné pour stabiliser le potentiel de membrane cardiaque et réduire rapidement les troubles du rythme ventriculaire (cf "Complications aigues").
Anémie et diathèse hémorragique
Anémie : normochrome, normocytaire, arégénérative, elle est pratiquement constante, à l'exception de la polykystose rénale. La baisse de l'hémoglobine est proportionnelle à la réduction de la fonction rénale, et des taux de 7-8 g/dl étaient communément notés sous dialyse avant l'introduction de l'érythropoiétine. Son retentissement fonctionnel constituait une des complications les plus gênantes de l'IRC : pâleur, dyspnée d'effort, asthénie physique, intellectuelle, sexuelle, et l'augmentation réactionnelle du débit cardiaque majorait l'HVG et l'insuffisance coronarienne.
Cette anémie, due essentiellement à une diminution de production d'érythopoiétine par le rein malade, est actuellement aisément contrôlée par l'érythropoiétine recombinante r-HuEPO (Eprex®,Recormon®). Le traitement doit être systématiquement institué dès que l'hémoglobine s'abaisse à 9g/dl, l'objectif étant d'obtenir un taux d'hémoglobine entre 11 et 12 g/dl en 4 à 8 semaines. Chez le malade non dialysé, la dose d'attaque d'EPO est en général de 50 unités/kg, par voie sous-cutanée, 2 fois par semaine. Chez le dialysé, la même dose d'attaque sera administrée 3 fois par semaine, par voie IV à la fin de chaque séance. La dose d'entretien sera plus faible, entre 50 et 120 unités/kg/semaine, par voie sous cutanée.
La correction de l'anémie doit se faire progressivement, l'élévation trop rapide du taux d'hémoglobine pouvant déclencher ou aggraver une hypertension artérielle. Les résultats sont spectaculaires : disparition de la fatigue, reprise de l'appétit, amélioration de l'état cardiaque, sensation de bien être, reprise de la libido. Le traitement a d'autres retombées positives : les transfusions n'étant plus nécéssaires, le risque de transmission virale disparait, de même que la sensibilisation aux antigènes leucocytaires, donc de la proportion des malades hyperimmunisés en attente de greffe.
La "resistance" à l'EPO doit faire rechercher une des autres causes éventuelles d'anémie:
Diathèse hémorragique : la tendance hémorragique se traduit par un purpura, des ecchymoses, des épistaxis, un saignement prolongé aux points de ponction de l'abord vasculaire. Ces troubles, caractérisés par un allongement du temps de saignement, s'expliquent en partie par l'anémie puisque le temps de saignement est corrélé à l'hématocrite et que ces troubles sont améliorés par l'EPO. Il s'expliquent également par une altération des fonctions des plaquettes : leur nombre est en général normal (une thrombocytopénie modérée est notée chez environ 20% des insuffisants rénaux), mais leur adhésivité et aggrégabilité sont diminuées, probablement en rapport avec les "toxines urémiques", car le TS est amélioré par une meilleure dialyse. On a invoqué une déficit du facteur de von Willebrand . En cas de nécessité (chrirurgie, biopsie), le TS peut être amélioré, voir normalisé, par différents procédés : * infusion de cryoprécipités ou transfusions de plaquettes en cas d'urgence; * administration de DDAVP (1-deamino-(8-D-arginine) vasopressine) : la dose habituelle de Minirin® est de 0,3µg/kg, par voie IV,SC ou nasale; * administration d'oestrogènes
Métabolisme des glucides, des lipides, et divers
Hydrates de carbone : les 2/3 des insuffisants rénaux ont une intolérance au glucose et plusieurs anomalies du métabolisme des hydrates de carbone peuvent être identifiées : glycémie à jeun en général normale, mais hyperglycémie post-prandiale, diminution de la sensibilité périphérique à l'insuline, élévation de l'insulinémie à jeun, diminution de la dégradation de l'insuline. Pour expliquer cette résistance périphérique à l'insuline, qui peut être améliorée par une hémodialyse efficace, on invoque que l'urémie puisse entraîner un trouble au niveau des récepteurs de l'insuline, ou que la sécrétion d'insuline soit limitée par l'hyperparathyroïdisme secondaire. Les besoins en insuline des diabétiques de type I et insuffisants rénaux souvent diminuent parallèlement à la diminution de la fonction rénale : parce que la demi -vie de l'insuline est augmentée, l'administration d'insuline peut conduire à l'hypoglycémie, et la surveillance de la glycémie est particulièrement nécessaire.
Lipides : l'hyperlipidémie de type IV est très fréquente, avec augmentation des triglycérides, une diminution du cholestérol HDL et une élévation du cholestérol LDL. Ce trouble serait la conséquence d'une augmentation de la synthèse hépatique de lipoprotéines riches en triglycérides et d'une diminution combinée de l'activité de différentes enzymes, surtout la lipoprotéine lipase (LPL). La modification de cette activité enzymatique serait en partie la conséquence de dérèglement hormonaux, comme la résistance à l'action de l'insuline, l'hyperparathyroidie et la tendance à l'hypothyroidie. Chez les dialysés, l'usage d'héparine pourrait également inhiber l'activité LPL. Cette hyperlipidémie est un important facteur dans le développement de l'athérosclerose de l'IRC. Son traitement repose sur l'exercice physique, la réduction de l'apport alimentaire en graisses avec un rapport lipides mono-polyinsaturés/lipides saturés de 2/1, la réduction à environ 35% de la part des hydrates de carbone dans l'apport calorique, et très souvent le recours aux statines.
On note en plus que l'Homocystéine , acide aminé soufré ayant une forte activité athérogène et pro-thrombotique, s'accumule progressivement au cours de l'IRC, du fait d'anomalie de son métabolisme au niveau du rein . L'hyperhomocystéinémie est actuellement considérée comme un important facteur de risque vasculaire.
Perturbations endocriniennes
Thyroïde : au cours de l'IR, on peut noter une diminution de la tri-iodothyronine (T3), probablement du fait d'un défaut dans la conversion de la thyroxine T4 en T3 au niveau tissulaire. L'incidence de l'hypothyroïdisme, définit par un taux de TSH > 20ng/dl serait de 6 à 10 fois plus élevée que dans une population adulte non insuffisante rénale.
Dysfonction sexuelle : l'axe hypophyso-gonadique est altéré, surtout au stade de la dialyse. Chez l'homme, le taux de testostérone est diminué et il existe souvent une oligo/azoo-spermie. Les manifestations cliniques du type diminution de la libido et impuissance peuvent en partie être en rapport avec l'anémie et les troubles psychologiques. Les troubles de l'érection peuvent être expliqués par une sténose vasculaire de l'artère iliaque interne. Chez la femme, on note souvent une aménorrhée et une infertilité attribuée à un taux bas d'oestrogène et à une sécrétion insuffisante de LH au milieu du cycle. La dialyse restaure en général les cycles menstruels, mais avec persistance de méno-métrorragies abondantes pouvant contribuer à l'anémie. Le traitement comporte l'utilisation de progestatifs type Lutéran®, 5 mg matin et soir, soit de manière continue ce qui supprime les règles, soit 20 jours par mois; sa prescription s'avère également utile en tant que contraceptif. Les grossesses, autrefois exceptionnelles l'avortement spontané étant l'issue habituelle, deviennent plus fréquentes à condition d'une surveillance très précise.
Atteintes neurologiques
De nombreux troubles neurologiques observés au cours de l'IRC sont traditionnellement attribués aux différents désordres métaboliques et hydroélectrolytiques liés au syndrome urémique.
1. L'encéphalopathie urémique : elle est marquée par des symptômes nombreux et peu spécifiques; commençant par les activités supérieurs avec diminution de la capacité de concentration, troubles de la mémoire, sensation de malaise, insomnie nocturne contrastant avec une somnolence diurne, fatigue, état dépressif, puis perturbation du langage, myoclonies, trémor, astérixis, crises convulsives, enfin somnolence, confusion et coma. L'expression de ces troubles est très variable, fluctuante, sans être exactement corrélée avec la progression de l'IR. Elle est en général améliorée dès les premières séances de dialyse.
Dans sa pathogénie, on a mis en cause la rétention des "toxines urémiques", l'acidose métabolique, l'hypoxie, les troubles de l'osmolarité, sans oublier l'hypertension artérielle et les troubles vasculaires. Il est important de rechercher une surcharge médicamenteuse, antibiotiques ou neurosédatifs.
2. La poly-neuropathie urémique : caractérisée par une atteinte sensitivo-motrice distale et symétrique, elle prédomine aux membres inférieurs, mais peut s'étendre et même atteindre le système nerveux autonome. Elle débute par des signes sensitifs subjectifs, faits de paresthésies et dysesthésies (fourmillements, brûlures plantaires, hyperesthésie cutanée), impatience musculaire, crampes volontiers nocturnes réalisant le syndrome des "jambes sans repos". Plus tard, on note une diminution des réflexes ostéo-tendineux, puis une atteinte motrice avec fatigabilité à la marche, un steppage, et on a pu décrire autrefois des tableaux de paralysie complète.
Le diagnostic est confirmé par l'abaissement de la vitesse de conduction nerveuse motrice et sensitive ainsi que de l'amplitude des potentiels évoqués. La biopsie nerveuse montrerait au début une démyélinisation segmentaire prédominant dans la partie distale des gaines myéliniques; dans les cas d'une atteinte plus marquée sentivo-motrice, l'aspect histologique est celui d'une dégénérescence axonale avec démyélinisation diffuse;
Sa pathogénie reste imprécise. Les "toxines urémiques" semblent en cause, mais aucun métabolite précis n'a été individualisé. On fait également intervenir le rôle de la dénutrition avec un déficit en vitamine du groupe B, des causes métaboliques (diabète), toxiques (alcool, médicaments).Cette polyneuropathie est spectaculairement améliorée par les premières séances de dialyse.
Son incidence a heureusement beaucoup diminué depuis qu'il y a un meilleur suivi des patients dans la période prédialytique et que la dialyse est débutée plus précocement, avant le stade d'urémie "dépassée". Elle se limite aux premiers signes d'atteinte sensitive, dont l'apparition doit faire démarrer immédiatement l'épuration extra-rénale, pour éviter de voir apparaître les signes d'atteinte motrice, qui ne régresseront complètement qu'après transplantation.
3.Les complications neurologiques du sujet dialysé :
Manifestations digestives et hépatiques
Les troubles digestifs accompagnent la progression de l'insuffisance rénale : anorexie, nausées, goût métallique dans la bouche, odeur ammoniacale de l'haleine, vomissements, sont très fréquents, de même que la constipation chez ces sujets poly-médicamentés. On ne voit plus les 2 manifestations très caractéristiques annonçant le stade de l'"urémie terminale" : * une stomatite avec nombreuses ulcérations, en rapport avec les hautes concentrations d'ammonium, la haute teneur en urée de la salive, une hygiène dentaire défectueuse ayant souvent le rôle favorisant; * une parotidite, souvent associée à la stomatite.
L'ulcère gastro-duodénal n'est pas plus fréquent, mais oesophagite et gastrite sont fréquentes, de même que le reflux gastro-oesophagien chez les malades porteurs de polykystose rénale. L'incidence accrue des hémorragies digestives s'expliquerait par des lésions d'angiodysplasie intéressant toute la muqueuse intestinale. La diverticulose, avec son risque de perforation, augmente avec l'âge, et son incidence est plus élevée au cours de la polykystose. Les colites ischémiques peuvent entraîner une nécrose de la paroi intestinale.
Les complications hépatiques sont dominés par les hépatites chroniques virales B et C survenant chez les dialysés. L'abord des différents problèmes de diagnostic, de traitement ou de prévention doit être mené en milieu spécialisé, qu'il s'agisse de la technique de biopsie hépatique (par voie transjugulaire pour éviter tout risque hémorragique), des méthodes de vaccination contre le virus B, de prévention dans les unités de dialyse, ou encore de maniement des différents anti-viraux. On rappelle le pronostic beaucoup plus sévère des hépatites chez les transplantés que chez les dialysés.
Deficit immunitaire et complications infectieuses
La plupart des insuffisants rénaux ont une dysfonction du système immunitaire. L'immunité humorale n'est que légèrement diminuée, mais la réponse anticorps à certains antigènes peut être déficiente (hépatite B, influenza). Surtout l'immunité cellulaire est anormale comme en témoignent la diminution de la réaction d'hypersensibilité retardée et la prolongation des greffes de peau. Le compte de polynucléaires est normal, et il augmente normalement au cours d'une infection, mais leurs propriétés phagocytaires sont diminuées, d'où la susceptibilité des malades dialysés aux infections bactériennes. Les plus fréquentes sont les staphylococcies ayant comme point de départ l'abord vasculaire, et les infections à Gram - ayant comme point de départ le tractus urinaire (diurèse nulle) ou digestif (fréquence des diverticules coliques). Bien que ce déficit immunitaire ne soit que modéré, l'urémique doit être considéré comme un sujet immunodéprimé, exposé au risque d'infections, de tuberculose et de cancer, et chez lequel les vaccinations ont une efficacité limitée.