PROGRESSION DE L'INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE

L'insuffisance rénale chronique est due à des lésions irréversibles. Mais leur potentiel évolutif est très variable, faisant intervenir de nombreux facteurs. Le type de la néphropathie initiale est le premier facteur, allant de la destruction des structures rénales en quelques semaines dans les glomérulonéphrites rapidement progressives à la lente détérioration sur plusieurs décennies dans certaines néphropathies interstitielles. Mais à partir d'un certain niveau d'atteinte rénale, des facteurs secondaires vont intervenir, indépendants de l'activité  de  la néphropathie , évoluant pour leur propre compte et aggravant la progression de l'IR même si le processus initial est éteint.  Les données expérimentales et les premiers résultats d'études humaines ont précisé ces facteurs secondaires, dont  la connaissance représente un acquis important de ces dernières années, car pouvant aboutir à une meilleure prévention de la maladie.

L'insuffisance rénale chronique peut rester longtemps latente du fait d'une remarquable adaptation fonctionnelle compensatrice des reins lésés. Mais cette adaptation met en jeu une modification des structures des néphrons restants, et devient un important facteur dans les mécanismes de la progression de l'IRC.

ADAPTATION FONCTIONNELLE A LA REDUCTION NEPHRONIQUE

Les néphrons restants vont s'adapter de façon à maintenir l'homéostasie du milieu intérieur en ce qui concerne l'excrétion de l'eau, des électrolytes et des substances azotées : des malades ayant une réduction néphronique jusqu'à 25% de la valeur normale restent asymptomatiques, et sont. encore capables d'excréter l'eau et le sel pour une réduction jusqu'à 10%. Cette capacité d'adaptation n'est cependant vraie que dans les situations stables, les facteurs de déséquilibre étant nombreux (cf."conduite à tenir devant une IRC").

Pour expliquer cette adaptation, Bricker avait proposé l'hypothèse du "néphron intact" : la diminution progressive du nombre de néphrons s'accompagne  d'une augmentation compensatrice du travail par unité néphronique restante, et on note des modifications glomérulaires et tubulaires :

• modifications au niveau des glomérules
  • augmentation de la filtration des glomérules restants: : après néphrectomie unilatérale, le débit de filtration glomérulaire augmente de 40% à 60%, l'adaptation se faisant en 4 à 6 jours et devenant complète en 2 à 4 semaines. Le rat est encore capable d'augmenter son DFG d'un facteur de 2,5 après une réduction de 90% de son tissu rénal
  • augmentation du débit sanguin rénal : la perfusion de chaque glomérule augmente, et on note une diminution des résistances des artérioles, avec vaso-dilatation, surtout de l'artériole afférente. Ceci entraîne une augmentation de la pression hydraulique dans les capillaires glomérulaires, donc du gradient de pression transcapillaire.
  • modifications des structures glomérulaires : le volume des glomérules intacts est augmenté, conséquence de la dilatation des capillaires sous l'influence de l'augmentation de pression, mais aussi conséquence d'une modification des structures cellulaires du glomérule

La conséquence de ces modifications glomérulaires est une charge osmotique élevée dans les néphrons restants, d'où une polyurie.

• modifications tubulaires : on note une augmentation de la longueur et du diamètre des segments tubulaires après néphrectomie unilatérale. Pour maintenir l'homéostasie de l'eau et des électrolytes, on note une adaptation de la réabsorption ou de la sécrétion tubulaire. On ne citera ici  que les faits essentiels :
  • une diminution de la réabsorption de l'eau : mais à un stade avancé de l'IRC, une surcharge hydrique va dépasser les capacités de dilution et entraîner une hyperhydratation et une hyponatrémie;  inversement, une réduction des apports hydriques peut entraîner une déshydratation
  • une diminution de la réabsorption du sodium, qui permet le maintient de l'excrétion du sodium malgré la baisse de sa charge filtrée. L'excrétion fractionnelle du sodium, normalement de 0,5 à 1% peut atteindre 25%. La restriction sodée ne doit donc pas être systématique, et justifiée uniquement par l'existence d'une hypertension artérielle ou d'un syndrome oedémateux. Cette capacité d'adaptation peut être dépassée en cas d'apport excessif de sel.
  • une augmentation de la sécrétion de potassium au niveau du tube contourné distal et du tube collecteur. L'hyperkaliémie au cours de l'IRC terminale doit faire rechercher un facteur extrinsèque.
  • une augmentation de l'excrétion nette d'acide par unité néphronique
  • une diminution de la réabsorption du phosphate

MECANISMES DE LA PROGRESSION DE L'IRC

Les lésions histologiques initiales très diverses vont prendre une voie unique les amenant à la sclérose glomérulaire d'abord focale et segmentaire,  évoluant vers l'image de glomérules en "pains à cacheter", associés à  des tubes dilatés/atrophiés, entourés de cellules inflammatoires dispersées dans un tissu  interstitiel siège d'une fibrose importante, les lésions vasculaires non spécifiques venant rendre ininterprétables ces images d'atteinte rénale terminale.

Le groupe de Brenner a montré que dans tous les modèles expérimentaux de réduction néphronique les modifications hémodynamiques glomérulaires avaient un rôle  essentiel dans la progression d'insuffisance rénale. D'autres facteurs secondaires vont se surimposer.

Modifications de l'hémodynamique glomérulaire :  les modifications hémodynamiques permettant l'adaptation fonctionnelle du rein, c'est à dire l'hypertension intraglomérulaire et l'hypertrophie des glomérules avec transmission de la pression artérielle aortique dans les capillaires glomérulaires dilatés, entraînent des lésions glomérulaires. Le mécanisme essentiel serait celui  d'un étirement pariétal pulsatile ("stretch"), en particulier des pédicelles  et des fentes de filtration, avec au maximum le détachement des cellules épithéliales. Les foyers de dénudation ainsi créés vont favoriser le passage d'eau et de macromolécules :

• les protéines de fortes dimensions (IgM, fibrinogène, fractions du complément) restent séquestrées dans l'espace sous-endothélial, créant des dépôts hyalins diminuant la lumière capillaire.
• les cellules mésangiales stimulées vont produire plus de matrice extra-cellulaire et de cytokines (TGF-ß, PDGF), amplifiant la synthèse de matrice aboutissant à la sclérose glomérulaire.
• les autres macromolécules filtrées sont réabsorbées par endocytose au niveau du tube proximal, et les lysosomes formés se rompant dans le tissu interstitiel vont favoriser la sécrétion des médiateurs de l'inflammation, osteopontine, endotheline I, surtout les cytokines fibrogéniques (TGF-ß, IL-4,TNF-alpha), qui vont recruter et activer monocytes et lymphocytes.

Au total, les anomalies de la perméabilité glomérulaire aboutissent à une fibrose interstitielle : lésion secondaire, qui va être le reflet fidèle de l'insuffisance rénale. Phénomène d'autant plus intéressant que les agents bloqueurs du système rénine-angiotensine ont un effet néphro-protecteur, d'une part en diminuant la pression capillaire glomérulaire par vaso-dilatation de l'artériole efférente, donc en diminuant le stretch pulsatile, d'autre par en diminuant la production des médiateurs de l'inflammation, l'angiotensine II étant en particulier un activateur de la production de TGFß, d'où la large utilisation des IEC dans le traitement conservateur de l'IRC.

Autres facteurs de progression : issus de données cliniques ou expérimentales, leur identification est importante, car certains d'entre eux peuvent être traités et ralentir l'évolution de l'IR.

• Hypertension artérielle : la relation pression artérielle/progression de l'insuffisance rénale est connue depuis longtemps. Il est admis actuellement que le niveau de la pression artérielle est bien en lui-même un facteur de progression des lésions rénales et non pas  le simple témoin d'une maladie rénale plus sévère.
• Protéinurie : la présence d'une importante protéinurie est corrélée avec la progression vers l'IR et la protéinurie par elle-même pourrait être un facteur de progression : toxicité mésangiale, surcharge tubulaire avec libération lysosomiale dans le tissu interstitiel de certaines protéines toxiques (tranferrine), production de molécules pro-inflammatoires. Cette notion est un argument en faveur des régimes de restriction protidique capables de diminuer la protéinurie, de même qu'en faveur des ACE.
• Angiotensine II : l'élévation du taux d'angiotensine II va stimuler l'expression de facteurs de croissance et de cytokines: transforming growth factor-ß1 (TGF-ß1), tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), osteopontine, molécules d'adhésion vasculaire (VCAM-1), platelet-derived growth factor (PDGF), nuclear factor-kB (NF-kB), basic fibroblast growth factor (bFGF), insuline-like growth factor, tous facteurs qui vont provoquer une prolifération cellulaire et une fibrose. L'angiotensine II stimule également le stress oxydatif, qui à son tour va potentialiser l'effet vasoconstricteur du peptide et va en plus stimuler l'expression des cytokines et molécules d'adhésion.
• Hyperlipidémie : outre son rôle dans le développement de l'athérosclérose, on a montré dans des modèles animaux   que la surcharge en cholésterol favorise l'atteinte glomérulaire, avec un effet protecteur des médicaments du type statines. Il est possible que l'hyperlipidémie active les cellules mésangiales (qui ont un récepteur LDL), d'où leur prolifération et la production de fibronectine composant de la matrice extra-cellulaire.
• Rétention de phosphate : outre son rôle dans la pathogénie de l'ostéodystrophie rénale, le phosphate en excès peut précipiter avec le calcium dans le tissu interstitiel, à l'origine d'une réaction inflammatoire, avec fibrose et atrophie tubulaire.
• Rétention de fer : l'augmentation de perméabilité des glomérules favorise la filtration du complexe fer-transferrine, qui va se dissocier dans la lumière tubulaire et libérer du fer toxique pour le tube (par la formation de radicaux hydroxyls)
• Acidose métabolique et production accrue d'ammonium : l'accumulation d'ammonium active le complément, majorant les lésions tubulo-interstitielles.
• Atteinte tubulo-interstitielle : toutes les formes d'IRC sont asociées à des lésions tubulo-interstitielles. Leur intensité, même dans le cadre des glomérulonéphrites, est un meilleur indicateur du potentiel évolutif de l'atteinte rénale que l'intensité des lésions glomérulaires elle-mêmes. Le rôle de cette néphrite  tubulo-interstitielle surimposée dans la progression de la destruction néphronique est inconnu, mais justifie certains essais thérapeutiques (immunosupresseurs) visant à s'opposer à cette réaction inflammatoire suscitée par le trafic de ces macromolécules filtrées en excès.

Ces différentes données sont objectivées par les résultats d'une analyse multivariable portant sur 840 patients (Modification of Diet in Renal Disease Study), selon laquelle  les paramètres cliniques  prédictifs de la rapidité de progression d'une insuffisance rénale sont (outre la race noire) les suivants: importance de la  protéinurie initiale, pression artérielle moyenne, transferrine sérique basse, taux bas de cholestérol HDL.

Ces notions sont appliquées par la plupart des équipes néphrologiques dans leur conduite préventive de l'IRC. Schématiquement :

• traitement de l'hypertension artérielle par un agents bloqueurs du système rénine-angiotensine, à un stade aussi précoce que possible. Le but est d'atteindre une pression diastolique < 80 mmHg
• réduction de la protéinurie, qui est doit être diminuée d'au moins 50% de sa valeur initiale; les IEC doivent être utilisés même si la pression artérielle est normale
• régime de restriction protidique : 0,8 à 1 g/kg
• contrôle de l'hyperphosphorémie et de l'hyperlipidémie