ATTEINTE CARDIO-VASCULAIRE

(mise à jour janvier 2002)

Les complications cardio-vasculaires sont un des chapitres majeurs de l'IRC, car elles sont à l'origine de plus de la moitié des décès des malades, qu'ils soient dans la phase prédialytique ou dans la phase des traitements de suppléance par dialyse ou transplantation..

L'hypertension artérielle, l'athérosclérose et l'état urémique sont les 3 grands vecteurs additionnant leurs effets à l'origine des  nombreuses manifestations cliniques de l'atteinte cardiaque et de l'artériopathie périphérique : cette dernière est envisagée dans le document "calcifications métastatiques".

Hypertension artérielle : seuls les patients atteints de néphrite interstitielle chronique , soit environ 20% des IRC, sont normotendus jusqu'à un stade très avancé de leur maladie du fait des lésions médullaires avec perte de sel. Mais tous les autres malades, soit 80% des sujets atteints d'IRC présentent une HTA dont l'effet nocif est considérable : d'une part elle est un des facteurs de  progression de l'insuffisance rénale en surimposant ses lésions propres à celles de la néphropathie initiale,  d'autre part elle altère  tout le système vasculaire  par ses effets hémodynamiques et par son action favorisant l'athérome. Elle est donc une des causes premières de morbidité et mortalité des urémiques chroniques, qu'il s'agisse de la période avant ou après dialyse. Plusieurs facteurs sont à l'origine de cette HTA : 

• surcharge en eau et sel : la capacité des reins à excréter l'eau et le sel diminue parallèlement à la progression de l'IR, d'où une surcharge hydrosodée surtout dans l'espace extra-cellulaire.
• stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone malgré la surcharge sodée : elle peut être secondaire à une ischémie glomérulaire (glomérulonéphrites, néphroangiosclérose), ou à une perturbation du rétro-contrôle tubulo-glomérulaire au niveau de la macula densa : la sécrétion de rénine n'est plus inhibée de façon appropriée en présence d'une surcharger hydrosodée.
• d'autres facteurs pourraient être en cause : * rôle du système nerveux sympathique, les taux de noréadrénaline étant généralement élevés, *déficit du système des prostaglandines ou du facteur natriurétique atrial.

Athérosclérose : l'athérome artériel se définit par l'infiltration  lipidique  sous-endothéliale des troncs artériels, avec  calcifications secondaires. Le fait important est que plus de la moitié des décès d'origine cardio-vasculaire sont la conséquence de lésions athéromateuses : infarctus du myocarde, cardiopathie ischémique, artérite des membres inférieurs, infarctus cérébral ou mésentérique, anévrisme aortique. 

A l'origine de cet athérome, on retrouve les facteurs de risque habituels notés dans la population générale : hypertension artérielle, diabète sucré, dyslipidémie, âge. On insiste beaucoup sur le tabagisme, dont l'effet néfaste est augmenté chez l'urémique : la rétention de nicotine  réduit la fonction rénale et stimule la production de radicaux oxygénés libres favorisant la peroxydation lipidique déjà accrue chez l'urémique. Le sexe masculin et la race blanche sont également des facteurs de risque.

Mais l'athérome est également favorisé par des facteurs de risque propre à l'état urémique. Les différentes études épidémiologiques réalisées confirment que c'est bien l'état urémique qui, par rapport à une population comparable non urémique, facilite, "accélère" l'apparition de cet athérome qui est présent dès les premiers stades de l'IRC et qui n'est donc pas, comme on l'avait d'abord envisagé, la conséquence de la seule dialyse : en prolongeant la vie des malades, la dialyse ne fait que permettre l'expression  de cet athérome. A titre d'exemple, on peut retenir que l'incidence  annuelle de survenue des premiers infarctus du myocarde est de 3 à 5 fois plus élevée, à âge égal, chez les patients urémiques que dans la population générale, qu'il s'agisse de la période prédialytique ou dans la période dialytique(P.Jungers).

Avant la période de dialyse, dans une étude multicentrique réalisée récemment en Ile- de -France portant sur 1040 adultes ayant commencé la dialyse en 1998, 32,7% avaient des antécédents d'accidents liés à l'athérome. Aux Etats-Unis, différentes séries rapportent 40% à 50% d' atteinte coronarienne ou artérielle périphérique chez les sujets pris en dialyse. Au Japon, une coronarographie systématique en début de dialyse révèle une sténose significative chez 62% des sujets avec ou sans séméiologie angineuse. Cette prévalence est encore plus élevée chez les sujets diabétiques ou présentant une néphropathie vasculaire. 

Chez le dialysé,  plus de la moitié des décès de cause cardio-vasculaire sont en rapport avec l'athérome : infarctus du myocarde (responsable de 20% des décès), cardiopathie ischémique, artérite des membres inférieurs, infarctus cérébral ou mésentérique, liste à laquelle on peut ajouter les morts subites par  arrêt cardiaque. Au cours des années de dialyse, on observe la survenue des différentes manifestations d'athérome chez les malades préalablement indemnes, par exemple 12% de cardiopathies ischémiques en 41 mois de dialyse dans une série canadienne. 

Cette notion que l'athérome "accéléré" est le résultat de l'état urémique et non pas de la dialyse est corroborée par la constatation très importante qu'une prise en charge néphrologique précoce est capable de diminuer significativement la prévalence de l'atteinte cardio-vasculaire notée en début de dialyse (P.Jungers), du fait d'un meilleur contrôle des différent facteurs de risque liés à l'état urémique (cf. plus loin).

Etat urémique : certains facteurs spécifiques de l'état urémique vont amplifier le rôle de l'hypertension artérielle et de l'athérome:

• anémie : elle est un facteur de risque bien identifié d'HVG et de mortalité de cause cardiaque, confirmé par l'action bénéfique de l'érythropoiétine
• équilibre phospho-calcique expliquant que les lésions coronariennes des sujets urémiques sont particulièrement riches en calcium par apport aux lésions athéromateuses des sujets non-urémiques
• dyslipidémie : favorisée par l'état urémique, elle associé une élévation des triglycérides, une concentration normale ou élevée du cholestérol LDL et une diminution de celle du cholestérol HDL avec diminution des apolipoporotéines A I et A II, augmentation de l'apo B. La lipoprotéine a (Lp a) est élevée, facteur particulier de risque athérogène.
• hyperfibrinémie : elle entraîne une modification des fonctions des cellules endothéliales avec une augmentation de la concentration plasmatique de l'inhibiteur de type I de l'activateur du plasminogène d'où une réduction de l'activité fibrinolytique. L'hyperfibrinémie est notée significativement élevée chez les sujets prédialysés ou dialysés qui ont eu un accident cardio-vasculaire.Il existe une relation étroite entre tabagisme et hyperfibrinémie.
• hyperhomocystéinémie : marqueur du risque d'athérome dans la population générale, elle est notée dès un stade précoce de l'IRC. Elle entrainerait de nombreuses modifications du métabolisme cellulaire, en particulier au niveau de l'endothélium, d'où son rôle favorisant  l'athérogénèse. L'altération du métabolisme de l'homocystéine (acide aminé dérivé du métabolisme de la méthionine) est due au déficit en folate, vitamine B12 et B6, qui normalement interviennent dans sa régulation.
• hyperphosphorémie : par le biais des calcifications vasculaires et des valves cardiaques, l'élévation de la phosphorémie est un facteur de mort cardio-vasculaire.
• facteurs vasoconstricteurs : l'élévation de l'endothéline vasoconstrictive et l'inhibition de la synthèse du monoxyde d'azote (NO) vasodilatateur sont notées chez l'urémique.
• stress oxydant : défini comme la rupture de l'équilibre entre la génération d'oxydants et l'activité des systèmes antioxydants, le stress oxydant est noté dès les premiers stades de l'IRC, et il est fortement majoré par les phénomènes de biocompatibilité des membranes au moment de la dialyse. Son résultat est une augmentation de la concentration plasmatique des produits de la peroxydation lipidique et de l'oxydation avancée des protéines. Altérant l'endothélium vasculaire, attirant les macrophages et déclenchant une réaction inflammatoire, ces molécules favorisent l'athérogénèse accélérée.
• réaction inflammatoire : dès les premiers stades de l'IRC, on note un état inflammatoire chronique dû à l'activation des monocytes/lymphocytes  avec production de cytokines pro-inflammatoires (TNF alfa et IL-I ) favorisant le stress oxydant. Tous ces stimulants sur les cellules endothéliales vont aboutir à la production de tissu fibreuix sous-intimal et à la prolifération des cellules musculaires lisses. L'hypoalbuminémie, facteur prédictif de mortalité chez le dialysé,  serait le témoin de cet état inflammatoire, du fait de la diminution de sa synthèse hépatique au cours de la phase inflammamtoire aigue (alors que la synthèse de CRP et de fibrinogène est augmentée), la malnutrition intervenant également dans cette hypoalbuminémie.

Atteinte cardiaque : présente chez 80% des malades, manifestée cliniquement par un angor, une insuffisance cardiaque, des troubles du rythme,  elle est la conséquence de tous ces mécanismes dont l'association explique la complexité des situations cliniques : 

• cardiopathie ischémique : secondaire à l'hypertension artérielle, l'hyperlipidémie, le tabagisme, le diabète,  l'hyperhomocystéinémie, l'atteinte des coronaires est fréquente, pouvant être latente cliniquement, avec son risque majeur d'infarctus du myocarde : 40% des décès des malades dialysés sont dus à un infarctus. Dans la perspective d'une angioplastie ou d'une intervention chirurgicale, la coronarographie est l'examen préalable nécessaire, mais l'injection de produit iodé risque de décompenser la fonction rénale. La  scintigraphie myocardique, examen non invasif, a le grand intérêt de sélectionner les malades chez lesquels la coronarographie est indispensable. Car une sténose justifiant un geste thérapeutique n'est pas toujours objectivée, l'ischémie pouvant être en rapport avec la cardiomyopathie urémique.
• cardiopathie hypertensive avec hypertrophie et dilatation ventriculaire gauche, en rapport ave l'HTA, la surcharge volémique, l'augmentation du débit cardiaque (anémie, fistule artérioveineuse). On a insisté sur le rôle de la rigidité des gros troncs artériels, dont la distensibilité est diminuée, obligeant le ventricule gauche à produire un effort supplémentaire pendant l'éjection de façon à maintenir la perfusion tissulaire.
• cardiomyopathie urémique : son individualité a été très discutée, mais on admet actuellement l'existence d' altérations fonctionnelles des cellules myocardiques en rapport avec l'état urémique :  tous les facteurs mentionnés dans l'état urémique, en particulier l'hyperparathyroidie, les calcifications métastatiques, l'hyperhomocystéinémie, la malnutrition, le stress oxydant, sont à l'origine d'une fibrose interstitielle du myocarde, avec raréfaction des microvaisseaux, réduction de la réserve vaso-dilatatrice coronaire, déficit d'utilisation de l'oxygène par le myocarde, aggravé par l'anémie.

L'insuffisance cardiaque congestive est l'aboutissement de ces différents facteurs :  elle se manifeste par une dyspnée d'effort, des épisodes d'oedème pulmonaire, des incidents d'hypotension au cours des séances de dialyse. Chez les sujets candidats à une dialyse, l'échographie cardiaque montre comme dénominateur commun une augmentation modérée du diamètre du VG et une augmentation plus marquée de son épaisseur (London), l'évolution se faisant ultérieurement soit vers une hypertrophie concentrique ( augmentation de la masse et de l'épaisseur du muscle, sans modification du diamètre, surtout en rapport avec l'hypertension) ou une hypertrophie excentrique (augmentation de la masse, avec dilatation mais sans augmentation de l'épaisseur, surtout due à une surcharge liquidienne). En pratique, les malades se présentent soit avec une dysfonction diastolique associée à une hypertrophie ventriculaire gauche, ceci dans 2/3 des cas, soit, à un stade plus évolué, avec une dysfonction systolique et dilatation du ventricule gauche. Ces malades sont particulièrement sensibles à une surcharge hydro-sodée, responsable de mortalité peri-opératoire et de mort subite. Chez les dialysés, une minime diminution de la pression de remplissage effondre le volume d'éjection systolique, donc le débit cardiaque, d'où une hypotension perdialytique en cas d'ultrafiltration trop rapide.

Deux autres complications cardiaques peuvent survenir chez le malade dialysé:

• Péricardite urémique : une meilleure surveillance des malades en IRC terminale, incluant une échographie cardiaque, conduit à une dialyse  plus précoce et a pratiquement fait disparaître cette manifestation classique du syndrome urémique, en rapport avec la surcharge hydro-sodée à l'origine d'un épanchement séro-fibrineux ou séro-hémorragique. Cette péricardite associait douleur thoracique,  frottement péricardique en général transitoire, augmentation du rapport cardio-thoracique,  et on décrivait de  rares formes de tamponnade donnant une  insuffisance cardiaque aigue avec dyspnée et collapsus, nécessitant une ponction en urgence. Actuellement, cette péricardite n'est observée que chez les malades dialysés, mais insuffisamment dialysés, le liquide péricardique d'abord de type exsudatif pouvant devenir hémorragique du fait de l'héparinisation réalisée au cours des séances de dialyse. Si l'épanchement est d'importance modérée, une dialyse quotidienne sans héparinisation permet en quelques jours de le faire disparaître. S'il est plus abondant avec risque de tamponnade, un drainage chirurgical est nécessaire.
• Calcifications valvulaires : la calcification de l'anneau mitral ou des valves aortiques, en rapport avec l'hyperparathyroidie secondaire, peut survenir après plusieurs années de dialyse, et peut conduire à un geste chirurgical.

Traitement

1.Le contrôle de l' HTA est un des éléments essentiels du traitement de l'IRC avec pour but la prévention de l'HVG, la réduction du risque induit par les lésions d'athérome, en particulier les accidents vasculaires cérébraux, sans oublier son rôle néphro-protecteur surtout chez les sujets protéinuriques. Les recommandations actuelles sont les suivantes : la pression artérielle doit être ramenée < 130/85 mmHg , et même à 125/75 mmHg chez les sujets ayant une protéinurie > 1 gr/24h. Ce traitement associe : 

• le contrôle de l'inflation hydrosodée par un régime de restriction sodée,< 6-4 gr de Na/ jour associé à des diurétiques: les thiazidiques étant  inefficaces à partir d'une clearance de la créatinine < 30ml/min, et les épargneurs de potassium  étant contre-indiqués (risque d'hyperkaliémie), on utilise les diurétiques de l'anse, furosémide ou  bumétamide : par exemple Lasilisx® 20 à 40 mg/jour, à augmenter parallèlement à la progression de l'IR.
• la prescription d'antihypertenseurs : les inhibiteurs de l'angiotensine II sont à prescrire en première intention, soit inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), soit antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, avec les précautions d'usage chez les sujets âgés, diabétiques ou présentant d'évidentes lésions athéromateuses : la recherche systématique d'une sténose de l'artère rénale est alors une mesure de prudence, l'IEC risquant en cas de sténose d'entraîner une aggravation rapide de l'IR. Pour normaliser la pression artérielle, il sera souvent nécessaire d'associer à l'IEC - et au diurétique - d'autres antihypertenseurs en commençant par les antagonistes calciques ( de la série verapamil -diltiazem); si la pression artérielle n'est toujours pas réduite, et si le malade est tachycarde (pouls > 84/min), l'utilisation d'un bêta-bloquant sera très utile.. Plutôt que d'utiliser un seul produit à dose importante, avec le risque d'effet secondaire majoré en raison de l'IR, on associera  différent classes d'antihypertenseurs pour bénéficier d'une action synergique, mais à doses modérées pour éviter les effets secondaires.

Chez le sujet dialysé, le contrôle de l'inflation hydrosodée est le préalable indispensable : le retour au poids de base, même en l'absence d'oedèmes, et le maintien du "poids sec" , est l'objectif d'une ultra-filtration bien conduite; ce contrôle suffit à normaliser la TA chez la moitié des dialysés. En cas d'HTA persistante, on utilisera les mêmes produits que dans la période pré-dialyse. Chez les sujets qui ont encore une diurèse, le furosémide "forte dose" permet de la maintenir pendant un certain temps, mais cet effet s'épuise peu à peu. Les inhibiteurs de l'angiotensine II restent en première ligne, d'autant qu'ils ont un effet sur l'hypertrophie ventriculaire gauche. La posologie exacte  doit tenir compte des règles publiées pour l'utilisation des différents produits en fonction de l'insuffisance rénale.

2. Insuffisance cardiaque : le contrôle de l'HTA, en particulier de la surcharge hydrosodée, le contrôle de l'anémie sont indispensables pour limiter le développement de l'HVG.Les antagonistes calciques bradycardisants et les bêta-bloquants sont conseillés. Chez le dialysé, l'ultra-filtration trop rapide doit être évité, et sont contre-indiqués les digitaliques en raison du risque d'asystolie syncopale par réduction du remplissage ventriculaire.

On a montré que par un traitement approprié, il est possible d'obtenir une régression de l'HVG, qu'il s'agisse de la période prédialyse, de la période sous dialyse, ou des suites d'une transplantation

3.l'atteinte coronarienne : les différentes techniques de revascularisation sont utilisées . Qu'il s'agisse d'angioplastie ou de pose d'un stent, les résultats immédiats sont satisfaisants, mais le taux de récidive après angioplastie est supérieur à celui noté après pose de stent. Un traitement d'avenir pourrait être la pose de stent imprégné de rapamycine (sirolimus) qui est doué d'un effet antiprolifératif et antiathéromateux. Les indications de revascularisation chirurgicale sont surtout discutées chez les sujets candidats à une transplantation rénale.

4. Le contrôle des différents facteurs de risque :

• tabagisme : l'arrêt du tabac, avec toutes sa problématique bien connue, est un impératif chez l'insuffisant rénal chronique.
• produit calcium-phosphore : les lésions coronariennes étant particulièrement riches en calcium, un contrôle de l'équilibre phophate-calcium est nécessaire
• dyslipidémie :
  • les statines doivent être utilisées en cas d'élévation du cholesterol-LDL, les fibrates  en cas d'hypertriglycéridémie (> 2mmol/l) prédominante; la surveillance de la créatinine phosphokinase (CPK) est indispensable (les fibrates sont éliminés par le rein) pour prévenir la survenue d'une rhabdomyolyse, et il est souvent conseillé de commencer le traitement à demi-dose.          
  • les prescriptions diététiques sont nécessaires (diminution des graisses saturées et des sucres d'absorption rapide) de même que le maintien d'un minimum d'activité physique
  • chez les sujets hémodialysés, en particulier les diabétiques, l'utilisation de membranes type polysulfone ou AN69, qui ont un pouvoir d'adsorption des apolipoprotéines, pourrait être une mesure utile.
• hyperhomocystéinémie : la prescription d'acide folique , 2 à 5 mg/24h , ou de vitamine B12 est recommandée
• facteurs thrombogènes : l'aspirine, comme anti-agrégant plaquettaire, est conseillée, à dose faible (50-100 mg/24h).
• stress oxydant : l'apport en vitamine E semble utile; le régime du type "méditerranéen", riche en lipides monoinsaturés et la consommation de vin rouge riche en flavonoïdes antioxydants, est tout à fait recommandable chez l'urémique.