CALCIFICATIONS METASTATIQUES

La survenue de calcifications des tissus mous est une éventualité fréquente au cours de l'IRC, pouvant survenir avant la phase de dialyse, mais intéressant avant tout les malades dialysés, chez lesquels elles constituent un facteur de morbidité/mortalité de plus en plus préoccupant. Selon leur localisation on distingue :

• les calcifications non viscérales, avant tout artérielles, mais aussi oculaires, articulaires et périarticulaires, cutanées, en général composées d'apatite
• les calcifications viscérales , surtout coeur et poumons, en général composées de phosphate amorphe de calcium et de magnésium (whitlockite)

Calcifications cardio-vasculaires

Elles sont très fréquentes, bien que leur prévalence varie d'une série à l'autre en fonction des techniques de détection, la fluoroscopie digitale et la tomographie par émission de positons étant les méthodes les plus sensibles mais d'usage encore limité. Elles sont un des facteurs importants de mortalité, d'où leur individualisation.

1. Calcifications artérielles : on en décrit 2 types

• les dépôts calciques dans l'intima et la région sous-intimale des parois vasculaires, en général associés à des lésions athéromateuses, de plus en plus souvent notés en raison de l'élévation de l'âge des dialysés et de l'accroissement du nombre de diabétiques. Très fréquentes eu niveau des coronaires, elles sont à l'origine d'ischémie et d'infarctus du myocarde. Elles peuvent intéresser également l'aorte abdominale, la carotide, le tractus gastro-intestinal,
• les dépôts calciques dans la média et la lamina élastique interne des artères périphériques de petit et moyen calibre ( radiales, fémorales, digitales des mains et des pieds) réalisant la médiacalcose de Mönckeberg. Elles sont à l'origine d'ischémie des membres, favorisée par toutes les conditions intercurentes d'hypotension, pouvant évoluer vers la gangrène d'un ou plusieurs doigts, souvent ceux qui sont en aval de l'abord vasculaire

Ces calcifications sont facilement mises en évidence par les radiographies simples. Elles persistent après parathyroïdectomie ou après transplantation.

2. Calcifications artériolaires : l'"artériolopathie urémique calcifiée", correspondant au phénomène de "calciphylaxie" est caractérisé par l'apparition aigue de lésions cutanées violacées et douloureuses, en général symétriques, au niveau des extrémités des membres inférieurs, du tronc, des fesses, du pénis, pouvant entraîner ulcérations et escarres, réalisant un syndrome de haute gravité, surtout pour les atteintes proximales. La biopsie cutanée montrerait des calcifications dans la paroi des artérioles de la peau et du muscle, avec une nécrose de la graisse et une infiltration de cellules inflammatoires. Ces dépôts sont faits uniquement de calcium et de phosphore. La prévalence de ce syndrome, estimée à 4% dans une série de dialysés, avec une incidence annuelle de 1%, semble augmenter (T.Drüeke). Il est possible que ce syndrome soit facilité par une hypercoagulabilité secondaire à une diminution de l'activité de la protéine C et de la protéine S.

3. Calcifications cardiaques : elles peuvent intéresser

• la cellule myocardique, qu'elle soit normale ou surtout préalablement altétrée (infarctus, vieillissement, hypertension) participant à la cardiomyopathie urémique.
• le système de conduction, à l'origine de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et de mort subite
• les valves mitrales et aortiques sont particulièrement touchées, chez plus d'1/3 des dialysés, à l'origine de rétrécissement/insuffisance valvulaire, de rupture de cordage, et d'une susceptibilité à l'endocardite infectieuse

Au total, les calcifications interessant les différents tissus cardiaques sont retrouvés à l'autopsie de 60% des sujets dialysés.

Autres calcifications métastatiques :

• manifestations pulmonaires : la fibrose et la calcification des artérioles et septa alvéolaires entraînent des troubles de la diffusion et une hypoxie, avec hypertrophie ventriculaire droite, hypertension pulmonaire et insuffisance cardiaque. La radiographie pulmonaire peut montrer des infiltrats réticulaires, des opacités nodulaires ou segmentaires, lésions confirmées par le scanner ou la scintigraphie. La plèvre peut également être le siège de calcifications.
• manifestations cutanées : en dehors du syndrome de calciphylaxie déjà mentionné, le prurit et les lésions cutanées associées (lésions papulaires ou nodulaires qui peuvent s'infection à la suite du grattage) sont en général en rapport avec un hyperparathyroïdisme secondaire sévère, l'ablation des parathyroïdes faisant le plus souvent rapidement disparaître le prurit. Le rôle directe de la PTH sur les mastocytes cutanés reste discuté.
• manifestations oculaires : les dépôts calciques dans la cornée et dans la conjonctive, avec sensation de grains dans l'oeil et constatation de signes inflammatoires avec rougeur, sont moins fréquemment observés depuis un meilleur contrôle de l'hyperphosphorémie
• manifestations articulaires :
  • chondrocalcinose articulaire : les calcifications du cartilage intra-articulaire entrainent des poussées d'arthrite aiguë due à une synovite secondaire à des microcristaux de pyrophosphate de calcium dihydraté, réalisant une "pseudo-goutte" sensible à la colchicine
  • périarthrite calcifiée survenant soit sur des grosses articulations préalablement lésées avec douleur, épanchement articulaire et calcifications radiologiques, soit sur des articulations indemnes, les calcifications présentes dans les structures périarticulaires se manifestant par une arthrite aigue, une bursite ou une téno-synovite, également sensible à la colchicine ("pseudo-goutte de type II)
  • calcinose tumorale : une masse molle se développe progressivement en regard d'une grosse articulation, en général peu douloureuse, mais limitant la mobilité articulaire et pouvant entraîner des ulcérations cutanées; cette masse est multiloculaire, les kystes contenant un matériel pâteux dont la teneur en calcium (hydroxyapatite) est très élevée.

Physiopathologie

• l'hyperparathyroïdisme secondaire (HPTS) est un des facteurs essentiels : des calcifications des tissus mous peuvent également s'observer au cours de l'hyperparathyroïdie primitive, et la PTX peut améliorer les calcifications viscérales (mais pratiquement pas les calcifications vasculaires) apparues au cours de l'IRC. L'excès de PTH entraîne une anomalie de l'homéostasie intracellulaire du calcium (élévation du calcium cytosolique, d'où inhibition de la production d'ATP, d'où réduction de l'extrusion du calcium). Par ailleurs, la PTH favorise l'épaississement des parois vasculaires et la fibrose du tissu interstitiel myocardique. Enfin, elle induit une augmentation des triglycérides et du cholestérol LDL. La corrélation n'est cependant pas complète, et une calcinose tumorale a été notée chez des sujets sans HPTS.
• la vitamine D joue un rôle : l'hypervitaminose D entraîne la formation de calcifications des tissus mous, et de nombreux malades en IRC, dialysés ou non, sont traités par des dérivés de la vitamine D. En augmentant l'absorption intestinale de calcium et de phosphore, la VD élève le produit Ca x P, et elle induirait l'expression de protéines à haute affinité pour le calcium. Cependant, des calcifications ectopiques ont été notées chez des dialysés avec hypovitaminose D, et le calcitriol aurait une action aussi bien d'induction que d'inhibition du processus de calcification en fonction de sa concentration et des réserves de VD
• le produit phospho-calcique : pendant longtemps on a considéré ces calcifications métastatiques comme le résultat de l'élévation du produit Ca x P au delà de 70. Son rôle, surtout celui de l'hyperphosphorémie, est particulièrement important dans les calcifications des valves cardiaques, et dans la formation de la calcinose tumorale. Mais d'autres facteurs interviennent, puisque ces calcifications sont notées chez des sujets avec un produit < à 70.
• un défaut de minéralisation osseuse, qu'il s'agisse de l'ostéopathie adynamique en rapport avec une suppression excessive de l'HTPS ou d'une ostéomaladie aluminique, favorise la calcification des tissus mous, encore facilitée si le malade continue à prendre de la VD ou des chélateurs calciques du phosphore.
• d'autres facteurs doivent être considérés :
  • l'acidose métabolique chronique entraîne une perte du calcium osseux et augmente le pool de calcium disponible pour la formation de calcifications
  • l'hypertension artérielle favorise le dépôts phospho-calciques : les forces de cisaillement induiraient la synthèse de TGFß-1 par l'endothélium vasculaire, favorisant la formation excessive de matrice extracellulaire
  • le rôle des protéines impliquées dans le processus de minéralisation de la matrice extra-cellulaire reste à préciser, qu'il s'agisse des protéines vitamine K dépendantes (ostéocalcine, protéines gla de la matrice) ou VK-indépendantes (ostéopontine, collagène type I, etc...). C'est ainsi qu'un excès de vitamine K, parfois noté chez les dialysés avec calcifications métastatiques, pourrait intervenir par le biais d'une synthèse accrue de ces protéines, en particulier l'ostéopontine. La présence de ces protéines, en particulier d'ostéocalcine, suggère le rôle, discuté, d'une cellule "osteoblast-like".
  • les modalités du traitement : le carbonate de calcium utilisé comme chélateur du phosphore, la dialyse à l'acétate (qui stimulerait les protéines de la matrice), la dialyse péritonéale longtemps associée à une suppression de la PTH, sont autant de facteurs à prendre en considération.

Dans l'ensemble, le rôle nocif de l'hyperphosphorémie doit être souligné . Les conséquences directes ou indirectes d'une hyperphosphorémie sont nombreuses :

• augmentation du Ca x P
• hyperplasie des glandes parathyroïdiennes
• augmentation du taux de iPTH (directe et indirecte)
• calcifications métastatiques
• fibrose myocardique
• troubles des lipides

Important facteur de risque cardiovasculaire, elle est trouvée > 55 mmg/l chez près des 2/3 des malades dialysés, et > 65 mg/l chez 40% d'entre eux. Elle est entretenue par les recommandations diététiques d'apport en protéines : les 1,0 à 1,2 g/kg/j habituellement prescrits conduisent à un apport de 800 à 1400 mg/j, dont 70% seront absorbés, encore plus si le malade prend du calcitriol, pourcentage ramené à 30% si le patient prend correctement des chélateurs du phosphore.

Les éléments du traitement sont détaillés dans le document hyperparathyroïdisme/complications osseuses. On rappelle les paramètres biologiques qui doivent être atteints et surveillés :