PHYSIOPATHOLOGIE

La diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) est le phénomène de base qui définit toutes les formes d'insuffisance rénale aigue.

Les mécanismes à l'origine de cette diminution sont faciles à comprendre dans certains types d'IRA. Dans les IRA parenchymateuses, avec atteinte des glomérules et des vaisseaux intrarénaux, les lésions anatomiques des capillaires fournissent l'explication de l'insuffisance rénale. Dans les IRA par obstruction post-rénale, le DFG diminue du fait de l'augmentation de la pression hydrostatique intratubulaire : normalement il existe un gradient de pression hydrostatique à travers le capillaire glomérulaire (ce gradient étant un des facteurs qui régule le DFG ), la pression hydrostatique capillaire ( environ 45 mmHg) étant supérieure à la pression hydrostatique dans la capsule de Bowman (10 mmHg); en cas d'obstruction cette dernière augmente et vient annuler la pression hydrostatique capillaire.

Les mécanismes sont plus complexes pour expliquer comment des causes aussi disparates qu'un déshydratation, une hémolyse ou des produits néphrotoxiques sont capables d'entraîner le même tableau clinique et les mêmes lésions histologiques de nécrose tubulaire aigue, et comment tous les intermédiaires peuvent exister entre les formes minimes où la fonction rénale n'est altérée que quelques heures ou jours et les formes sévères où plusieurs semaines sont nécessaires pour que le DFG se rétablisse. L'idée d'un dénominateur commun s'est progressivement imposée, sous forme d'une diminution du flux sanguin rénal (FSR) : cette conception hémodynamique de l'IRA recouvre donc les"IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique", dénommées "IRA vasomotrices" par certains auteurs. Cependant, cette ischémie rénale ne peut tout expliquer: *d'une part la restauration d'un flux sanguin rénal normal ne rétablit pas nécessairement le DFG (sauf si elle est faite très précocement dans les formes minimes) d'où la notion importante de 2 phases dans l'IRA : l'une d'induction, où l'ischémie est prédominante, suivie d'un phase de maintien d'un DFG bas expliquée par d'autres facteurs, les travaux récents mettant en évidence l'importance de médiateurs cellulaires, le problème étant de démontrer le lien entre l'ischémie et l'intervention de ces médiateurs; * d'autre part, dans les IRA toxiques la baisse du flux sanguin rénal n'est pas constante, alors que l'on note la même diminution du DFG. Ce sont les données concernant la physiopathologie des IRA par nécrose tubulaire post-ischémiques qui seront donc résumées içi.

Chute du débit de filtration glomérulaire :

La vasoconstriction intrarénale et le dysfonctionnement tubulaire sont les 2 facteurs à l'origine de la chute du DFG.

Vasoconstriction :

• Diminution du coefficient d'ultrafiltration : le coefficient d'ultrafiltration (Kf) est le produit de la surface de filtration du glomérule par la perméabilité hydraulique de la paroi capillaire. Cette surface de filtration est régulée par les cellules mésangiales glomérulaires qui contiennent des myofilaments contractiles. Les produits vasoconstricteurs comme l'angiotensine II entraînent une contraction des cellules mésangiales, diminuant le Kf. Cette diminution du Kf serait surtout nette au cours des IRA d'origine toxique.
• Diminution du flux sanguin rénal : la diminution du flux sanguin rénal de 25 à 50 % joue un rôle essentiel à la phase initiale. Il s'accompagne d' une augmentation de la résistance vasculaire. La topographie de cette modification hémodynamique est hétérogène : le cortex est pâle, la médullaire est hyperhémique, congestionnée, surtout la médullaire externe : les capillaires sont obstrués par des hématies, des plaquettes et des leucocytes, du fait de la vasoconstriction prédominante dans cette région mais aussi du fait d'une réaction inflammatoire (cf.plus loin) engendrée par l'ischémie.

Dysfonctionnement tubulaire :

La pars recta du tube proximal et la partie médullaire du segment large de la branche ascendante de Henle, toutes les deux situées dans la médullaire externe, sont les segments du nephron les plus vulnérables à l'ischémie en raison de l'importance de leurs besoins en ATP pour le transport actif des solutés et en raison des différences régionales du flux sanguin rénal qui rend cette médullaire externe plus hypoxique que les autres régions du rein.

• la desquamation cellulaire entraîne des débris dans les lumières tubulaires, pouvant obstruer le tube proximal et surtout l'anse ascendante large de Henle. Cette obstruction entraîne une diminution de la pression d'ultrafiltration par augmentation de la pression hydrostatique dans la capsule de Bowman.
• la modification du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire : le tube proximal lésé ne peut plus réabsorber le filtrat glomérulaire, d'où une augmentation de l'apport de sodium au niveau de l'anse ascendante large corticale, d'où une stimulation de la macula densa et une vasoconstriction du glomérule.
• la rétrodiffusion de l'ultrafiltrat glomérulaire : l'ultrafiltrat peut diffuser à travers la membrane basale mise à nu et être repris par la circulation péritubulaire

Aucun de ces facteurs incriminés pour expliquer la baisse du DFG n'est capable à lui seul d'expliquer toute la physiopathologie de l'IRA. Par contre, leur association, variable selon le type d'agression, permet de comprendre la majorité des faits.

Les médiateurs de la vasoconstriction :

système rénine-angiotensine : l'angiotensine induit une constriction des artérioles afférentes et efférentes du glomérule, en même temps qu'un libération locale de prostaglandine vasodilatatrice agissant sur l'artériole afférente, la persistance de la constriction de l'artériole efférente empêchant la chute de la filtration glomérulaire malgré la diminution du flux sanguin rénal. Un déséquilibre entre angiotensine et prostaglandine a donc été incriminé pour expliquer le maintien de la vasoconstriction de certaines IRA expérimentales, la suppression de rénine par l'apport de sel ou l'arrêt d'angiotensine par des anticorps spécifiques ayant pu atténuer ces IRA expérimentales. Malgré de très nombreuses études, il est actuellement impossible d'affirmer le rôle de l'angiotensine II dans la pathogénie de l'IRA humaine.

prostaglandines : les dérivés du métabolisme de l'acide arachinodique participent au maintien de l'autorégulation de la filtration glomérulaire et du flux sanguin rénal en modulant l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II, de la vasopressine et des catécholamines. La réduction de l'action vasodilatatrice de la PGE2, qui a été évoquée comme contribuant à la pathogénie de l'IRA, ne semble pas intervenir chez l'homme. Par contre, le thromboxane TXA2, qui est un puissant constricteur de l'artériole afférente glomérulaire et du mésangium, pourrait jouer un rôle : son inhibition prévient l'IRA expérimentale induite par l'occlusion transitoire de l'artère rénale; sa synthèse est stimulée par les radicaux libres, ce qui pourrait expliquer l'action bénéfique des "éboueurs" (scavengers) des formes actives de l'oxygène.

facteurs vaso-actifs dérivés de l'endothélium : l'altération de la cellule endothéliale des vaisseaux du rein pourrait être un facteur important dans la perte de l'autorégulaiton locale induite par l'ischémie. L'endothélium synthétise en effet des facteurs vasoconstricteurs comme l'endothéline et vasodilatateurs comme le monoxyde d'azote.

• endothéline : l'endothéline -1 (ET-1) entraîne une constriction pré et post-glomérulaire ainsi qu'une contraction des cellules mésangiales qui réduit le Kf. Son rôle est démontré dans les modèles expérimentaux : l'administration d'anticorps anti ET-1 ou d'antagoniste des récepteurs atténue l'IRA post-ischémique, et de plus l'ET-1 induit une accumulation de polynucléaires neutrophiles qui pourrait intervenir dans les lésions tubulaires lors de la période de reperfusion. Son rôle parait vraisemblable chez l'homme : on a noté une augmentation des taux plasmatiques d'ET-1 chez des sujets en IRA et des taux élevés tissulaires dans des reins post-ischémiques.
• monoxyde d'azote (NO) : NO, dont la production est surtout importante dans la médullaire externe, régule le flux sanguin médullaire et participe au contrôle de l'hémodynamique glomérulaire. Il jouerait un rôle important dans la prévention des lésions d'hypoxie médullaire. Son action vasodilatatrice dépend de la guanylate cyclase, et une altération de son contenu pourrait entraîner une diminution du flux sanguin médullaire du fait d'une altération du métabolisme du monoxyde d'azote.

Les médiateurs des lésions des cellules tubulaires épithéliales

Adénosine triphosphate (ATP) : l'ATP du cortex rénal diminue très rapidement, de 60 à 90%, quelques minutes après l'ischémie. La déplétion en ATP inhibe les transports actifs (Na/K ATPase et Ca2 ATPase), avec comme conséquences des modifications du potentiel de membrane et du volume cellulaire : la cellule gonfle, le contenu cellulaire en Na, Cl et Ca . augmente, le K sort de la cellule. Il y a accumulation d'adénosine monophosphate (AMP), qui sera hydrolysée en hypoxanthine et en xanthine.

Adénosine : produit de l'hydrolyse de l'ATP, elle augmente les résistances vasculaires, diminue le Kf glomérulaire, et active le rétrocontrole tubulo-glomérulaire.

Calcium : la déplétion anoxique en ATP entraîne une augmentation de la concentration du calcium intracellulaire, responsable d'une activation de diverses protéases et des phospholipases altérant la perméabilité membranaire, et cette accumulation est à l'origine de lésions cellulaires intéressant le cytoplasme, la chromatine, les mitochondries, ainsi que le réseau du cytosquelette. Cette augmentation du calcium cytosolique engendrée par l'anoxie serait une des modifications les plus précoces engendrée par l'anoxie, et pourrait être un important médiateur des lésions de l'ischémie. Dans certains modèles expérimentaux d'ischémie rénale, l'administration d'inhibiteurs calciques (vérapamil ou nifédipine) préventivement ou immédiatement après l'ischémie, a un effet protecteur sur la fonction rénale.

Acidose : l'accumulation de protons dans les tissus ischémiques entraîne une acidose qui, lorsqu'elle est modérée, peut avoir un effet protecteur : effet stabilisateur de membrane, maintien de la composition électrolytique intracellualaire, diminution de l'activité des phospholipases, réduction du métabolisme des nucléotides. Inversement, la correction rapide du pH intracellulaire qui suit la restauration de l'apport d'oxygène pendant la reperfusion contribue aux lésions cellulaires de cette reperfusion.

Radicaux libres : ils sont produits lors de la reperfusion d'un organe ischémique. Leur origine est intracellulaire (voie de la xanthine oxydase) ou extracellulaire (polynucléaires neutrophiles). Les principales formes actives de l'oxygène sont l'anion superoxyde (O2), le peroxyde d'hydrogène (H202), et le radical hydroxyle (OH-). Leurs effets sont multiples. Ils entraînent une peroxydation des phopholipides de la membrane plasmique dont la perméabilité augmente, des perturbations des systèmes de transport membranaire, des lésions des organelles subcellulaires. Il déplètent le cellule en glutathion et la rendent plus sensible aux agents oxydants. Ils favorisent la synthèse de thromboxane vasoconstricteur et joueraient un rôle dans le chimiotractisme des polynuclaires et dans leur adhésion à l'endothélium. Expérimentalement, l'utilisation des "éboueurs" des radicaux libres donne des résultats contradictoires.

Altérations du cytosquelette : le cytoplasme des cellules est organisé par un réseau de filaments protéiques (microtubules, filaments d'actine, et filaments intermédiaires) dénommé cytosquelette. Il s'agit d'une structure dynamique qui participe à la plupart des fonctions de la cellule, en particulier le maintien de la polarité des cellules épithéliales, le transport des protéines membranaires, le maintien des jonctions intercellulaires. L'ischémie altère ce cytosquelette, et on a montré une redistribution des Na et K-ATPase basolatérales qui viennent en situation apicale, d'où des anomalies dans le transport du sodium. Les integrines, qui sont des protéines transmembranaires assurant l'adhésion des cellules aux basales, sont altérées par l'ischémie, d'où le détachement des cellules épithéliales.

Rôle des neutrophiles : ils représentent une source potentielle de radicaux libres, et peuvent créer des lésions de l'endothélium soit directement (les integrines des leucocytes se lient aux ligands présents à la surface des cellules endothéliales, épithéliales et mésangiales, en particulier ICAM) soit par la production de cytokines ou de leucotriènes. Des anticorps monoclonaux anti ICAM diminuent la sévérité d'IRA ischémiques.

Apoptose : la mort cellulaire programmée peut être induite par des stimuli physiologiques qui activent les "gênes de mort cellulaire". Elle se caractérise par une condensation de la chromatine à la périphérie du noyau. Le phénomène est observé dans certains protocoles expérimentaux de reperfusion après hypoxie : picnose nucléaire, gonflement mitochondrial, fragmentation cellulaire, et l'analyse moléculaire montre une altération caractéristique du DNA, différente de celle observée au cours de la nécrose cellulaire, d'apparition rapide précédant les altérations observées par l'histologie classique. Ces données introduisent le concept que le travail des cellules en état d'hypoxie active certains gênes régulant l'apoptose.

En résumé, on peut retenir les schémas suivants pour expliquer la chute du DFG :

• les modifications intravasculaires sont secondaires à l'atteinte de la cellule endothéliale du fait de l'hypoxie : la baisse du flux sanguin rénal et la diminution du coefficient de filtration Kf sont secondaires à une vasoconstriction due à un déséquilibre entre une augmentation de l'endothéline constrictive et une diminution du monoxyde d'azote dilatateur
• les lésions des cellules épithéliales résultent d'une altération du cytosquelette, en particulier des integrines, modifiant la polarité des cellules, qui se détachent des membranes basales; l'obstruction des lumières tubulaires augmente la pression intratubulaire et favorise le passage des liquides dans le tissu interstitiel.
• les réactions inflammatoires induites par l'ischémie (et éventuellement par les membranes de dialyse) accentuent l'ischémie et prolongent l'insuffisance rénale.

Phase de récupération

L'IRA par nécrose tubulaire aigue post-ischémique est le plus souvent totalement réversible, parfois partiellement si les lésions épithéliales ont été suffisamment importantes pour rendre impossible la régénération de l'unité néphronique, entraînant une cicatrisation sous forme d'une foyer de fibrose focale, responsable des séquelles possibles après IRA. Cette régénération se fait par hyperplasie - et non hypertrophie compensatrice comme après une néphrectomie unilatérale -, impliquant un accroissement du taux de division des cellules tubulaires : les cellules épithéliales restées intactes aux extrémités d'un segment tubulaire nécrosé prolifèrent, migrent le long de la membrane basale, et vont reconstituer la structure tubulaire.

Cette régénération implique l'intervention de facteurs locaux :

• facteur de croissance épidermique (EGF) dont les segments distaux du néphron sont l'un des principaux lieux de synthèse, et qui possède une puissante activité mitogène
• insuline like growth factor (IGF-1) synthétisé au niveau du foie et du rein sous l'effet de l'hormone de croissance

Le rôle favorisant des acides aminés et de la thyroxine est probable.