SYNDROME D'ALPORT

Le syndrome d'Alport est une forme héréditaire de maladie rénale intéressant les glomérules, le plus souvent associée à une surdité et une atteinte oculaire. Sa prévalence est évaluée à environ 1 cas sur 50.000 naissances d'enfants vivants. Il est à l'origine de 1% à 2% des insuffisances rénales terminales dans les pays occidentaux.

Dans 85% des cas, la transmission se fait selon un mode dominant lié à l'X, avec les conséquences suivantes : d'une part le père ne transmet pas la maladie à son fils, puisque le père ne transmet qu'un chromosomeY normal, et les sujets mâles affectés (hemizygotes) présenteront une maladie rénale sévère ; d'autre part les femmes affectées sont porteuses de l'X anormal : environ la moitié des cellules sont atteintes (on suppose que seule un chromosome X est actif par cellule chez la femme), et ces femmes porteuses seront asymptomatiques ou pouront développer une hématurie mais pas d'insuffisance rénale.

Le mode de transmission autosomique récessif est beaucoup plus rare : les femmes sont aussi sévèrement touchés que les hommes, et les pères peuvent transmettre la maladie à leur fils.

Pathogénie

Le syndrome d'Alport est caractérisé par une anomalie du collagène des membranes basales des glomérules, et également d'autres organes. Sa pathogénie a été élucidée lorsqu'on a constaté que les membranes basales glomérulaires de la plupart des sujets atteints de syndrome d'Alport ne fixaient pas les anticorps de patients atteints de syndrome de Goodpasture, suggérant donc une anomalie de l'antigène de Goodpasture.

Le syndrome d'Alport est dû à un défaut du collagène de type IV, qui est un des composants essentiels des membranes basales. Ce collagène de type IV est composé de trois chaînes alpha, et il existe 6 types de chaînes alpha codées par 6 gènes dénommés COL4A1 à COL4A6 situés sur 3 différents chromosomes (chromosome 13 pour A1 et A2, chromosome 2 pour A3 et A4, chromosome X pour A5 et A6). Les chaînes alpha-1 et alpha-2 sont présentes sur toutes les membranes basales, et une mutation de leurs gènes est léthale chez l'embryon. Les chaînes alpha-3, alpha-4, alpha-5 et alpha-6 sont exprimées sélectivement sur les basales de certains tissus, en particulier celles touchées dans le syndrome d'Alport : rein, cochlée, oeil.

Il existe dans le syndrome d'Alport une grande variété de mutations du gène COL4A5, déterminant la synthèse de la chaîne alpha-5 du collagène type IV. De son côté, l'antigène de Goodpasture est un épitope de la chaîne alpha-3 du collagène de type IV. Ces deux chaînes, alpha-3 et alpha-5 ont la même distribution dans le glomérule et contribuent à la formation de ce collagène : une anomalie dans la chaîne alpha-5 va inhiber la formation de ce collagène, et empêche l'incorporation de la chaîne alpha-3 contenant l'antigène de Goodpasture, alors que ce dernier n'est pas partie prenante dans la délétion génétique. Les mutations du gène entraîneront donc les altérations structurelles retrouvées dans les cas humains : absence des chaînes alpha-3, alpha-4 et alpha-5, et persistance d'une distribution foetale des chaînes alpha-1 et alpha-2, ce qui conférerait une susceptibilité accrue vis à vis des enzymes protéolytiques, d'où les lésions de fragmentation des basales glomérulaires et finalement la glomérulosclerose.

Dans les rares formes à transmission autosomique récessive, l'anomalie intéresse les chaînes alpha-3 ou alpha-4, dont les gènes sont codé sur le chromosome 2. Ici également, une anomalie de l'une de ces chaînes entraîne une atteinte structurelle des basales glomérulaires. On peut en rapprocher les cas de "maladie des membranes basales minces" en rapport avec une mutation de la chaîne alpha-4.

Pathologie

En microscopie optique les glomérules apparaissent normaux à la phase précoce de la maladie. Avec l'âge, les lésions s'accentuent : environ 30% des glomérules sont atteints à l'âge de 10 ans, et 90% à l'âge de 30 ans, avec des aspects non spécifiques d'hypercellularité mésangiale puis de glomérulosclérose focale, associées à une infiltration interstitielle riche en lipophages. L'examen en immunofluorescence est typiquement négatif, sauf au niveau des lésions de glomérulosclérose où existent des dépôts d'IgM et C3. Chez les femmes, on ne note pas ou peu de lésions glomérulaires, moins du tiers des glomérules étant touché.

C'est la microscopie électronique qui est caractéristique : la lésion la plus précoce est un amincissement de la membrane basale des capillaires glomérulaires, qui n'est du reste pas pathognomonique puisqu'elle est observée au cours de la "maladie des membranes basales minces" d'évolution bénigne. Mais avec le temps, les altérations de la membrane basale capillaire deviennent caractéristiques, alternant épaississement et amincissement, et on observe une fragmentation longitudinale de la basale, donnant un aspect laminé et feuilleté, circonscrivant des zones claires contenant des granules denses aux électrons. On peut parfois noter les mêmes lésions sur les basales des tubes distaux et de la capsule de Bowman.

L'immunohistochimie, utilisant des anticorps monoclonaux anti-chaînes alpha, permet de préciser le diagnostic, en confirmant l'absence de chaîne alpha-5 (mais aussi de la chaîne alpha-3 et alpha-4, comme indiqué dans la pathogénie). Cependant, une fixation faible, parfois même normale, est notée chez près de 20% des sujets, les chaînes alpha-3, 4 et 5 pouvant être présentes selon le type de la mutation et ses conséquences sur la structure de la protéine.

Clinique

Manifestations rénales : la manifestations initiale du syndrome d'Alport est une hématurie, et dans les formes liées à l'X, l'hématurie est constante chez les garçons, présente chez 95% des filles : en pratique, dans une famille atteinte, l'absence d'hématurie jusqu'à l'âge de 10 ans élimine le diagnostic d'Alport. Cette hématurie, asymptomatique sera souvent méconnue si l'enfant n'est pas examiné en raison d'antécédents familiaux. Par contre, les épisodes d'hématuries macroscopiques à répétition, survenant dans 2/3 des cas, sont particulièrement évocateurs.

La protéinurie est en général absente au cours des premières années; elle apparaît progressivement et peut conduire à un syndrome néphrotique chez environ 1/3 des sujets. L'insuffisance rénale chronique s'installe progressivement, le stade terminal étant atteint chez le garçon entre 15 et 35 ans. L'évolution peut, dans certaines familles, être plus lente, avec IRT entre 45 et 55 ans. Cette variabilité est probablement en rapport avec les variabilité des mutations dans le gène alpha-5, dont la délétion complète est associée à une probabilité d'IRT à 30 ans ( formes "juvéniles"), alors que des altérations moins importantes (mutation faux- sens qui altèrent peu la structure de la protéine) sont associées aux formes d'évolution plus lente.

Manifestations extra-rénales : la plus fréquente, mais non constante, est une perte de l'audition (surdité de perception). Elle n'est d'abord détectable que par l'audiométrie (déficit pour les hautes fréquences), devient symptomatique en général avant le stade de l'insuffisance rénale, et évolue vers la surdité. Les documents histologiques sont rares, les anomalies prédominent sur la strie vasculaire et l'organe de Corti. D'autres maladies héréditaires, associant atteinte rénale et surdité, devront être différenciées du syndrome d'Alport, en particulier le syndrome de "cytopathie mitochondriale" qui associe insuffisance rénale progressive, surdité et diabète sucré.

Les lésions oculaires surviennent chez environ la moitié des malades. Le lenticone antérieur est pathognomonique du syndrome d'Alport, noté chez un quart des sujets avant 25 ans, et associé à une évolution rapide des lésions vers l'insuffisance rénale  . Des lésions périmaculaires blanchâtres de la rétine sont fréquentes, sans altération de la vision. On peut noter une des érosions récidivantes de la cornée.

Une dysfonction plaquettaire, avec plaquette géantes, peut être notée dans les familles à transmission autosomique récessive. L'association avec une léiomyomatose (surtout de l'oesophage, mais aussi génitale chez la femme) et une cataracte est notée chez quelques familles, correspondant à une délétion des gènes codant pour les chaînes alpha-5 et alpha-6 du collagène IV. La transmission étant sur le mode dominant, les femmes présentent cette lésion, et sont porteuses de la néphropathie.

Diagnostic

Le diagnostic repose sur la notion d'insuffisance rénale et de surdité dans la famille, ce qui permet d'éliminer les autres causes éventuelles d'hématurie récidivante : dans la GN à dépôts d'IgA, la notion familiale est le plus souvent absente, et il n'y a pas de surdité; dans la maladie des membranes minces, la notion familiale est présente, mais il n'y a ni surdité ni surtout évolution vers l'insuffisance rénale (pour certains auteurs, cette maladie pourrait en fait être une forme mineure de syndrome d'Alport).

Cependant dans 15% des cas, la notion de maladie rénale familiale manque, probablement en rapport avec de nouvelles mutations dans le gêne codant pour les constituants de la membrane basale. On a alors recours à la biopsie cutanée analysée avec un anticorps monoclonal anti chaîne alpha-5, la membrane basale de l'épiderme normal contenant la chaîne alpha-5 (mais non alpha3/4) : le résultat est presque toujours négatif chez un homme atteint de syndrome d'Alport (l'absence d'alpha 5 dans la forme liée à l'X n'est pas absolument constante) la fixation étant discontinue , en "mosaïque", chez une femme asymptomatique mais porteuse. Si le résultat est positif, il peut s'agir d'une forme autosomique récessive du syndrome d'Alport, ou d'une maladie des membranes basales minces,

Le diagnostic génétique moléculaire, avec analyse directe du gène COL4A5 par PCR et séquençage de l'ADN, est possible, mais difficile compte tenu de la multiplicité des mutations possibles, et encore limité à un petit nombre de laboratoires. Il peut être indiqué pour affirmer qu'une femme asymptomatique n'est pas porteuse de l'anomalie, et pour confirmer ou infirmer tous les cas incertains. Il est également indiqué pour le conseil génétique et un éventuel diagnostic prénatal.

Traitement

Il n'y a pas de traitement du syndrome d'Alport. Si on admet que l'amincissement de la membrane basae est à l'origine du trouble rénal, la diminution de la pression intraglomérulaire, même au dessous d'une pression normale, pourrait être utile. Les IEC, dans des essais préliminaires, ont en effet diminué la protéinurie, marqueur de la progression vers l'insuffisance rénale. Ils peuvent donc être recommandés, non seulement en cas d'une hypertension artérielle, mais également chez les normotendus.

La dialyse ne pose pas de problème particulier, si ce n'est l'handicap supplémentaire apporté par les manifestations extra-rénales de la maladie.

Par contre, la transplantation peut donner lieu à un problème très particulier : s'il n'y a pas de récidive de la maladie, en revanche on observe chez près de 4% des greffés la survenue d'une glomérulonéphrite par anticorps antimembrane basale, avec lésions typiques de GN extra-capillaire, aboutissant rapidement dans 75% des cas à la destruction du greffon. Ces anticorps sont en général dirigés contre l'antigène de Goodpasture dans la chaîne alpha-3, plus rarement contre la chaîne alpha-5 : ces antigènes apportés par le rein greffé, sont reconnus par l'hôte comme étrangers, puisqu'ils n'étaient pas exprimés au niveau du rein propre du malade au cours du développement immunitaire. Le fait que seulement un petit nombre de patients développent ces anticorps est probablement en rapport avec une plus grande grande délétion génétique; on peut noter que ces cas surviennent surtout chez les sujets ayant développé une insuffisance rénale avant l'âge de 30 ans, et qu'inversement ils n'ont pas été observés chez les sujets qui n'ont pas de surdité. La faible incidence de cette complication ne doit cependant pas faire rejeter l'indication d'une transplantation rénale. Par contre, une nouvelle greffe chez un sujet ayant développé une GN par anticorps anti GBM est, sauf cas exceptionnel, vouée à un nouvel échec.