HYPOCALCEMIE

L'hypocalcémie se définit par une calcémie < 2,25 mmol/l, la baisse du calcium ionisé < 1,1mmol/l jouant le rôle essentiel dans la sémiologie. La mesure de ce calcium ionisé est donc souhaitable, - mais pas toujours disponible techniquement - surtout si le patient a une hypoalbuminémie qui peut faire baisser le taux de calcémie : la concentration du calcium total sérique baisse de 0,2 mmol/l pour chaque baisse de 10g/l de l'albumine sérique, et on peut calculer, à partir de la calcémie totale, la calcémie ionisée en utilisant des abaques qui corrigent la calcémie en fonction de l'albumine et du pH plasmatiques.

Manifestations cliniques

Elles dépendent du taux du calcium ionisé, et elles se présentent de manière variée en fonction de l'importance et de la chronicité de l'hypocalcémie : tétanie, oedème papillaire, convulsion surviennent au cours des hypocalcémies aigues, alors que dans les formes chroniques on observe surtout des altérations cutanées, dentaires et extra-pyramidales.

Manifestations neuromusculaires

La tétanie est le signe majeur de l'hypocalcémie aigue, caractérisée par une irritabilité neuromusculaire. Les symptômes peuvent être modérés (parésthésies des mains, des extrémités, péribucales, fasciculations musculaires,crampes musculaires pouvant donner au niveau des mains la classique "main d'accoucheur"), ou plus importants (spasme carpopédal, laryngospame). On recherchera les signes de Trousseau ( spasme du carpe apparaissant après 3 ' de prise de pression artérielle, l'appareil étant gonflé au delà de la systolique) et de Chvostek (contraction du muscle facial ipsilatéral provoqué par la percussion du nerf facial juste en avant de l'oreille).. L'électromyographe montre l'aspect caractéristique d'hyperexcitation neurogène, surtout au niveau des neurones périphériques, mais cette hyperexcitabilité peut être notée à tous les niveaux du système nerveux,y compris le système central. La tétanie correspond à un calcium ionisé < 1,1 mmol/l , correspondant à un calcium total du 1,8 à 1,9 mmol/l.

Les convulsions, du type grand mal, petit mal ou focalisées, peuvent être une manifestation de la tétanie, mais peuvent également se voir de manière isolée : il est possible que la concentration basse du calcium ionisé dans le liquide céphalo-rachidien puisse avoir un effet convulsivant.

Ces manifestations neuromusculaires sont favorisées par plusieurs facteurs :

• alcalose métabolique ou respiratoire (hyperventilation)
• hypokaliémie, souvent associée à une alcalose
• hypomagnésémie

D'autres manifestations neurologiques peuvent survenir, quelque soit l'étiologie de l'hypocalcémie, et réversibles sous traitement :

• oedème papillaire, parfois associé à une hypertension intracrânienne
• manifestations psychiatriques : instabilité émotionnelle, anxiété, dépression, parfois hallucinations, confusion, psychoses

Manifestations cutanées : elles sont notées au cours des hypocalcémies chroniques: peau sèche, chute des cheveux, ongles cassants, eczéma, hyperpigmentation, cataracte. Toutes ces manifestations peuvent être améliorées par le traitement de l'hypocalcémie.

Manifestations cardio-vasculaires : une hypotension artérielle peut compliquer une hypocalcémie aigue induite rapidement par l'apport d'EDTA ou de sang. citraté. L'hypocalcémie entraîne un allongement de l'intervalle QT.Elle peut diminuer la force contractile du myocarde et favoriser une insuffisance cardiaque.

D'autres manifestations cliniques peuvent être notées, soit au cours des déficits en vitamine D, soit surtout au cours de l'hypoparathyroidisme idiopathique.

Etiologies des hypocalcemies

Le diagnostic étiologique implique de pouvoir disposer des examens suivants : calciurie/24h, activité phosphatase alcaline, magnésémie, PTH intacte 1-84, AMPc néphrogénique, métabolites de la vitamine D : calcidiol (25-OH)D et calcitriol (1,25(OH)2D3).

Hypocalcémies parathyrodïdiennes: le déficit de sécrétion ou d'action de la PTH entraîne une diminution de l'entrée de calcium dans la circulation, donc l'hypocalcémie, qui peut être très importante, secondaire à la diminution de l'ostéolyse ostéocytaire et de la réabsorption tubulaire du calcium. La phosphorémie est élevée (> 2mmol/l). La diminution de la sécrétion de PTH et l'hyperphosphorémie diminuent la synthèse de 1,25(OH)2D3, d'où la diminution de l'absorption digestive du calcium et la diminution de la calciurie/24h.

• hypoparathyroïdisme acquis : l'étiologie post-chirurgicale est la plus fréquente, après chirurgie sur les parathyroïdes, thyroïde, ou chirurgie radicale cervicale pour cancer; elle survient dans 1 à 2% des thyroïdectomies totales pour cancer de la thyroïde. L'hypoparathyroïdisme peut être transitoire ou permanent. Egalement acquis sont les cas très rares d'infiltration des parathyroïdes avec défaut de production de PTH : amylose, hémochromatoses, maladie de Wilson, cancer métastatique.
• hypoparathyroïdisme idiopathique : syndrome rare, familial dans la moitié des cas, il s'agit en général d'un état autoimmun polyglandulaire (insuffisance surrénale, hypothyroïdie), une anémie de Biermer, une candidose cutanée chronique; des anticorps dirigés contre le récepteur calcium-sensible des cellules parathyroïdiennes ont été décrits.
• hypoparathyroïdisme congenital : la forme la mieux identifiée est l'hypocalcémie autosomale dominante, caractérisée par une hypocalcémie modérée, une excrétion urinaire de calcium élevée par rapport à la calcémie, et une PTH normale, en fait inappropriée au taux de calcémie. Inverse de l'hypercalcémie hypocalciurique familiale, il s'agirait également de mutations dans le gêne calcium-recepteur, de telle façon que la sécrétion de PTH n'augmente pas comme ceci devrait être le cas devant une hypocalcémie.
• pseudohypoparathyroïdisme : ces enfants présentent une hypocalcémie et une hyperphosphorémie, mais le taux de PTH est élevé, témoin d'un résistance à l'action de la PTH. Deux types ont été décrits :

• type 1 : il comporte une diminution de la réponse de l'AMPc à la PTH, et plusieurs variations génétiques sont décrites intéressant le gêne GNAS1 (gêne codant la Gs-alpha-1-protéine du complexe anenylyl cyclase).Il s'accompagne de l'ostéodystrophie héréditaire d'Albright : face ronde, taille courte, raccourcissement d'un ou plusieurs métacarpiens, épaississement de la voûte crânienne.

• type 2: affection très rare, voire discutée, l'AMPc répond normalement à la PTH, et il s'agirait d'une résistance à l'effet intracellulaire de l'AMPc.

• Déplétion sévère en magnésium : lorsque la magnésémie est < 0,5 mmol/l, une hypocalcémie peut survenir du fait de la diminution de la sécrétion de PTH et de la résistance des organes cibles à la PTH. Les causes les plus fréquentes d'hypomagnésémie chronique sont l'alcoolisme, les malabsorptions, les traitements au cisplatine, diurétiques, aminoglycosides.

Déficits en vitamine D : comme dans le cas d'hypoparathyroïdisme, le déficit en VD entraîne une diminution de l'entrée de calcium dans la circulation, avec diminution de l'absorption intestinale du calcium. La calcémie est basse, ou à la limite inférieure de la normale, la calciurie toujours diminuée, l'hypersécrétion de PTH est constante. La phosphorémie est le plus souvent abaissée. Le taux de 25(OH)D est très bas, la concentration de 1,25(OH)2D3 est abaissée, entraînant une certaine résistance osseuse à la PTH. L'activité phosphatasique alcaline est élevée et l'hydoxyprolinurie sont élevées dans la quasi totalité des cas, témoins d'une activité métabolique osseuse élevée.

Les causes de déficit en VD sont variées :

• carence d'apport alimentaire
• défaut d'exposition solaire
• syndromes de malabsorptions intestinales: des graisses (stéatorrhée), entéropathies exsudatives, résection gastrique ou intestinale, insuffisance pancréatique externe,abus de laxatifs
• affections hépato-biliaires : cholostase chronique,cirrhose biliaire primitive
• perte urinaire de la protéine transportant la VD et la 25(OH)D dans le syndrome néphrotique

On en rapproche les rares cas d'affections familiales où le taux de 25(OH)D circulante est normal mais où il existe soit une diminution primitive de la production rénale de 1,25(OH)2D3 ( rachitisme vitamino-résistant), soit une résistance à l'action de la 1,25(OH)2D3.

Insuffisance rénale : les taux de phosphorémie et PTH sont élevés, le taux de 1,25(OH)2D3 est abaissé. La diminution de production rénale de 1,25(OH)2D3 entraîne une diminution des entrées de calcium dans le plasma, une résistance osseuse à l'action de la PTH à l'origine en partie de l'hypocalcémie (cf. métabolimse phospho-calcique et insuffisance rénale chronique), et une diminution de la réabsorption tubulaire du calcium. L'hyperplasie parathyroïdienne secondaire maintient longtemps la calcémie à un taux normal. Il existe une hypocalciurie, l'activité phosphatase alcaline est augmentée, la phosphatémie est normale ou élevée en fonction du degré de réduction néphronique.

On rappelle que l'hypercalciurie, dans le cadre d'une tubulopathie ou de la prise abusive de diurétiques, peut entraîner une balance négative de calcium, mais pas d'hypocalcémie du fait de l'augmentation compensatoire de la sécrétion de PTH

Transfert de calcium ionisé : le calcium ionisé peut diminuer dans le liquide extracellulaire en se déposant dans les tissus mous, le tissu osseux, ou en se fixant dans l'espace vasculaire. C'est le cas de l'hyperphosphorémie au cours de laquelle le calcium se fixe dans les tissus mous , situation notées dans l'insuffisance rénale aigue, les destructions tissulaires massives (lyse tumorale, rabdomyolyse), administration de phosphate. L'hypocalcémie est ainsi fréquente au cours de la pancréatite aigue, du fait de la formation de savons calciques dans la cavité abdominale.

La fixation de calcium peut se faire dans les os, comme au cours des métastases ostéoblastiques (cancer du sein, prostate), ou dans le "hungry syndrome" qui survient chez des sujets après parathyroïdectomie pour hyperparathyroïdisme primaire,plus rarement thyroïdectomie.

La fixation de calcium peut se faire dans l'espace intravasculaire : l'hypocalcémie est rare au cours des transfusions de sang ou plasma citraté, les sujets normaux métabolisant rapidement dans le foie et rein le citrate; cependant, une chute rapide du calcium ionisé peut se produire si l'apport de sang citraté est massif, rapide, ou si le sujet présente une défaillance hépatique. L'EDTA peut réduire le calcium ionisé, la calcémie totale restant normale. Le foscarnet, utilisé dans le traitement du cytomegalovirus et herpès peut se complexer avec le calcium ionisé , d'où la nécessité de mesurer le calcium ionisé en fin de perfusion.

Les situations critiques, réanimation post-chirurgicale, septicémies, brûlés, au cours desquelles une hypocalcémie est fréquente avec une hypoalbuminémie et un calcium ionisé normal, combinent plus ou moins tous ces mécanismes : diminution de sécrétion de PTH et de calcitriol, hypomagnésémie, action de cytokines inflammatoires sur les parathyroides, reins et tissu osseux.

Traitement

Le traitement varie en fonction de l'importance et du caractère aigu ou chronique de l'hypocalcémie.

hypocalcémie aigue : les signes de tétanie apparaissent lorsque le calcium ionisé est < 1,1 mmol/l, et le calcium total < 1,8 mmol/l. Le traitement comporte l'administration de calcium par IV, 100 à 200 mg de calcium , en général sous forme de gluconate de calcium (1 à 2 gr), en 10 à 20 minutes. L'administration ne doit pas être trop rapide pour éviter des troubles cardiaques, et elle doit être ultérieurement entretenue par une perfusion lente,0,5 à 1,5 mg/kg/heure. On utilise en général le gluconate de calcium à 10% (90 mg [2,25mmol] de calcium pour 10 ml), ou le chlorure de calcium à 10% (360 mg [9mmol] pour 10 ml). Certaines précautions doivent être prises : * diluer le calcium dans une solution glucosé ou salé, les solutions trop concentrées risquant d'irriter les veines; * éviter le bicarbonate ou phosphate, qui peuvent former des sels insolubles, et si ces anions sont nécessaires, on utilise une autre ligne veineuse. L'apport IV de calcium est continué jusqu'à ce que le patient reçoive per os du calcium et de la vitamine D :

hypocalcémie chronique : en dehors du traitement étiologique, le traitement comporte un apport de calcium per os associé à un apport de VD :

• calcium per os : carbonate de calcium (Calcidia®)), gluconolactate + carbonate de calcium (Calcium Sandoz Forte®), calcium citrate ou calcium lactate. La posologie varie selon les sujets, le but étant d'améliorer les symptômes et de maintenir le calcium sérique entre 2,0 et 2,1 mmol/l. L'obtention de valeurs plus élevées est en général inutile, et limitée par l'apparition d'une hypercalciurie qui, si elle perdure, peut entraîner une lithiase rénale, d'où la nécessité de surveiller la calciurie. Le régime alimentaire doit également apporter du calcium et être limité en phosphore
• vitamine D: différentes formes sont disponibles : *le calcitriol (Un-Alfa®), capsules de 0,25 à 1µg , avec une posologie de 0,5 à 3µg/j, est le plus actif, ne nécessitant pas d'activation endogène, avec une demi-vie de 4 à 6 heures : comme une hypercalcémie est souvent notée, elle disparaîtra rapidement après arrêt du traitement. Le calcitriol est surtout utile lorsque la synthèse rénale est altérée, comme dans l'insuffisance rénale chronique. *Les autres analogues de la VD sont le calcifédiol ou 25(OH)D3 (Dedrogyl®) 50 à 200µg/j et le dihydrotachysterol, de 0,25à 1 mg/j.

Le traitement doit être adapté à chaque malade, les doses variant considérablement de sujet à sujet. Il est important d'éviter les risques d'hypercalcémie et d'hypercalciurie avec lithiase