HYPERCALCEMIE

L'hypercalcémie est une situation relativement fréquente, due essentiellement à l'hyperparathyroïdisme et aux cancers.

Définition biologique de l'hypercalcémie

C'est l'élévation du calcium ionisé plasmatique > 1,3 mmol/l : 40 à 45% du calcium sérique étant liés à l'albumine, l'augmentation des protéines ((déshydratation) peut entraîner une élévation du calcium total sérique, sans augmentation du calcium ionisé : ainsi une élévation de l'albuminémie de 10 g/l est responsable d'une variation de 0,2 mmol/l du calcium lié à l'albumine. Des abaques permettent de calculer le calcium ionisé plasmatique à partir de la calcémie totale, de l'albuminémie et du pH. En dehors de cette cause d'erreur possible, on parle d'hypercalcémie lorsque le calcium plasmatique est > 2,55 mmol/l.

Signes cliniques de l'hypercalcémie :

Il faut naturellement distinguer ceux en rapport avec la maladie sous-jacente et alors évidents comme au cours des cancers, et ceux, souvent peu évocateurs, en rapport avec la seule élévation de la calcémie, comme au cours des hyperparathyroïdies. Le tableau ci-dessous énumère les signes notés chez les sujets présentant un hyperparathyroïdisme et qui ont disparu après chirurgie, suggérant la responsabilité de l'hypercalcémie:

Etiologies des hypercalcémies

Hyperpathyroïdie primitive :

Deux fois plus fréquente chez la femme que chez l'homme entre 30 et 70 ans, à l'origine de près de la moitié des hypercalcémies, son incidence annuelle est passée à près de 30/100.000 sujets. Dans 90% des cas, il s'agit d'un adénome unique (dont 5% d'adénome double), et d'une hyperplasie primitive des 4 glandes dans 10% des cas.

La présentation clinique est variable:

• La lithiase rénale, de type oxalo-calcique, est notée dans 20 à 30% des cas d'hyperparathyroïdie primitive, cette dernière étant décelée chez 10 à 15% des lithiases "actives" récidivantes. Il s'agit en général de sujets jeunes, avec une calciurie élevée chez 50% d'entre eux, un taux de VD élevé. Une néphrocalcinose (dépôts parenchymateux de cristaux de phosphate de calcium) est parfois présente
• Le retentissement osseux :
  • L'ostéite fibro-kystique est devenue rare, notée chez 5% des malades, entranant des douleurs osseuses, fractures pathologiques des os longs, et tassements vertébraux, les images radiologiques étant caractéristiques : images lacunaires de résorption sous-périostée,à rechercher au niveau des phalanges distales, surtout 2° , déminéralisation de la voûte crânienne avec image "poivre et sel", aspect effilé des extrémités distales des clavicules, tumeurs brunes sur les os longs et le pelvis; la sécrétion de PTH est içi importante, près de 10 fois la normale, avec augmentation des phosphatases alcalines et de l'ostéocalcine, le taux de VD étant plutôt bas, suggérant une carence associée en VD.
  • Le retentissement osseux est mieux évalué par la mesure de la densité osseuse, objectivant la fragilisation de l'os cortical, profil inverse de celui noté dans l'ostéoporose secondaire à une carence oestrogénique.
• Entre ces 2 extrêmes, la plupart des malades ont des manifestations non spécifiques de l'affection, la maladie étant souvent découverte à l'occasion d'un dosage de calcémie. C'est souvent le cas de sujet plus âgé, asymptomatique,chez lesquels la diminution physiologique de la masse rénale fonctionnelle explique l'absence d'élévation de la VD, donc de la calciurie et de la lithiase.
• Le développement d'une insuffisance rénale chronique est le résultat d'une hypercalcémie méconnue et de longue durée, entraînant une néphropathie chronique hypercalcémique : atteinte du parenchyme rénal avec nécrose des cellules tubulaires, néphropathie interstitielle, néphrocalcinose, lithiase et obstruction conduisant à la destruction des reins.

Le dignostic d'hyperpathyroïdie primitive repose sur une concentration circulante de PTH élevée non adaptée à l'hypercalcémie :

• l'hypercalcémie est d'importance modérée, autour de 2,8 mmol/l, mais stable. Elle s'explique surtout par l'augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du calcium, et beaucoup moins par l'augmentation de la résorption osseuse.
• l'hypophosphorémie, la diminution de la réabsorption fractionnelle tubulaire du phosphore avec élévation de la clairance du phosphore sont présents dans 70% des cas.
• l'augmentation de la concentration plasmatique de PTH immunoréactive : elle est modérée, souvent à la limité supérieure de la normale, mais néanmoins inappropriée à l'hypercalcémie. Le dosage radioimmunologique est celui de la PTH intacte 1-84. En cas de doute, le dosage de l'AMPc néphrogénique, qui est augmenté, est utile, du fait de sa grande sensibilité.
• l'augmentation de la 1,25(OH)2D3 plasmatique, stimulée par l'hypersécrétion de PTH et l'hypophosphorémie
• l'hypercalciurie est fréquente, malgré l'augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium, en rapport avec l'augmentation de la VD.

Le traitement est chirurgical. Le repérage par échotomographie cervicale ou scintigraphie au 99 technecium peut aider à localiser l'adénome, mais n'est pas indispensable si l'acte opératoire est réalisé par un opérateur entraîné à ce type de chirurgie.

Hyperparathyroïdie secondaire et tertiaire

Les malades avec une insuffisance rénale chronique sévère et un hyperparathyroïdisme secondaire (cf COMPLICATIONS OSSEUSES) ont en générale une calcémie plutôt basse ou normale. Certains ont une hypercalcémie, surtout s'ils sont traités par du carbonate de calcium ou du calcitriol. L'hyperplasie des parathyroïdes peut s'autonomiser et constituer l'hyperparthyroïdisme tertiaire. Après transplantation, les causes d'hypercalcémie sont nombreuses (cf. Métabolisme phospho-calcique) et un hyperparathyroïdisme tertiaire peut justifier une cervicotomie.

Cancers

L'hypercalcémie est une éventualité fréquente, environ 20% des cas, chez les malades présentant un processus tumoral, solide ou d'origine hématologique. La tumeur est en général connue, et la constatation de l'hypercalcémie est un élément de mauvais pronostic. La cause de l'hypercalcémie est la résorption locale d'os induite :

• soit par les métastases, avec ostéolyse radiologiquement évidente, les cellules néoplasiques ayant la capacité de résorber le tissu osseux directement ou en stimulant la production locale de cytokines (tumeur necrosis factor, interleukine-1).
• soit par la production d'activateurs humoraux osteoclastiques, l'ostéolyse pouvant ne pas être visible radiologiquement : la "PTH-related protein" stimule l'activité ostéoclastique, augmente la capacité de réabsorption tubulaire du calcium et diminue celle du phosphore, réalisant un "pseudohyperparathyroïdisme" paranéoplasique. C'est l'éventualité fréquente au cours des cancers bronchopulmonaires, rénaux, ORL.

Chez les sujets porteurs d'un lymphome non-hodgkinien, l'hypercalcémie parfois notée est due à un excès de conversion du 25(OH) en 1,25(OH)2D3 par les cellules tumorales entraînant une augmentation de l'absorption intestinale

L'hypercalcémie est en général sévère, >3 mmol/l, rapidement progressive, souvent majorée par des facteurs associés (déshydratation extracellulaire, troubles digestifs). Les phosphatases alcalines osseuses sont élevées , la phosphorémie est variable, une alcalose métabolique est fréquente d'origine mulifactoreille. La PTH intacte 1-84 est basse, et l'AMPc néphrogénique est très abaissé dans le cas de métastases, élevé dans le cas de pseudohyperparathyroïdisme.

Autres causes d'hypercalcémies

Leur dénominateur commun est la suppression de la sécrétion de PTH par l'hypercalcémie, avec un taux de PTH 1-84 bas ou normal, et une AMPc néphrogénique toujours basse.

Sarcoïdose et granulomatoses : l'hypercalcémie, en général modérée et intermittente, est notée chez 10% des malades ayant une maladie en activité avec insuffisance rénale. Le mécanisme serait une conversion extrarénale, dans les macrophages du tissu granulomateux, du 25(OH) en 1,25(OH)2D3.Ce dernier augmente l'absorption intestinale de calcium et l'ostéolyse; l'existence d'une néphropathie interstitielle pourrait également jouer. La phosphorémie est en général normale, la calciurie augmentée chez un tiers des sujets. L'hypercalcémie a été décrite dans d'autres cas de granulomatoses : tuberculoses, bérilliose, histoplasmose

Immobilisation prolongée : chez les sujets jeunes, une déminéralisation rapide peut entraîner une hypercalcémie, avec parfois hypercalciurie et lithiase rénale

Diurétiques thiazidiques et amiloride : ils stimulent la réabsorption tubulaire du calcium, mais l'élévation modérée de la calcémie est due avant tout à l'hémoconcentration et augmentation de l'albuminémie : la constatation d'une hypercalcémie chez un sujet prenant ce type de diurétique ne doit pas conduire à l'abandon d'une enquête étiologique habituelle.

Intoxication par la vitamine D : complication du traitement prolongé à doses importantes d'un rachitisme vitamino-résistante ou d'une hypoparathyroïdie. Il s'agit de doses élevées de vitamine D2 (100.000 unités/j) ou 25(OH)2D, entraînant des concentrations très élevées. La concentration de 1,25(OH)2D3 étant normale, il s'agit probablement d'une occupation des récepteurs hormonaux par le 25(OH)D

Hyperthyroïdie : l'hypercalcémie est notée chez 20% des patients, modérée,< 2,75 mmol/l. Liée à l'augmentation de la résorption osseuse, elle est notée chez des sujets pour lesquels le diagnostic d'hyperthyroïdie est connu. L'hypercalciurie est modérée, la phosphorémie souvent élevée en rapport avec la suppression de la sécrétion de PTH et l'action des hormones thyroïdiennes sur la réabsorption tubulaire du phosphore. La déminéralisation est modérée, réversible: les phosphatases alcalines sont élevées, de même que l'hydroxyprolinurie. Le traitement antithyroïdien normalise rapidement la calcémie.

Formes familiales

Hyperparathyroïdie familiale : l'hyperparathyroïdie, de type hyperplasie, peut survenir dans le cadre d'une polyendocrinopathie, associée à un adénome hypophysaire et/ou pancréatique (syndrome de Zollinger-Ellison) ou à un carcinome médullaire de la thyroïde et/ou un phéochromocytome. Ces affections ont un mode de transmission autosomique dominant.

Hypercalcémie hypocalciurique familiale: également dénommée hypercalcémie familiale bénigne,elle est cara ctérisée par une transmission dominante autosomale, les sujets hétérozygotes présentant dans l'enfance une hypercalcémie découverte par hasard, les sujets homozygotes présentant un état plus sévère d'hyperparathyroidisme néonatal. Cette maladie serait due à un défaut de mutation du gêne des récepteurs calcium -sensibles exprimés au niveau des différents tissus, en particulier des glandes parathyroïdes. La sécrétion de PTH est normale; la calciurie est normale, le terme "hypocalciurique" étant relatif à l'hypercalcémie. Par contre l'excrétion fractionnelle de calcium est très basse, < 1%, indiquant que plus de 99% du calcium filtré est réabsorbé malgré l'hypercalcémie, confirmant que la mutation du gêne rend les récepteurs moins sensibles au taux de calcium. Dans les formes homozygotes, l'hyperparathyrodie néonatale peut être sévère. Dans les formes hétérozygotes, le diagnostic peut se poser à un âge plus avancé avec d'autres étiologies d'hyperparathyroidie : l'absence de signes clinique, l'existence d'une hypercalcémie chez les autres membres de la famille, l'excrétion réduite de calcium, l'excrétion normale d'AMP cyclique, la normalité de l'exploration radiologique des glandes parathyroides permettent de faire le diagnostic.

Traitement des hypercalcémies

Le choix des moyens thérapeutiques varie avec la sévérité de l'hypercalcémie et sa cause.

Augmentation de l'excrétion urinaire de calcium : la réabsorption passive du calcium au niveau du tube proximal et de l'anse ascendante de Henlé dépend du gradient de concentration créé par la réabsorption du sodium et du chlore ; l'inhibition de la réabsorption du sodium va donc diminuer cette réabsorption passive de calcium. Ceci sera obtenu par la perfusion intraveineuse de solution saline qui augmente l'apport en sodium et eau au niveau de l'anse, ainsi que par l'administration de diurétique, comme le furosémide, qui bloque le transport au niveau de l'anse. Cette modalité thérapeutique est d'autant plus utilisée que beaucoup de sujets hypercalcémiques sont déshydratés du fait d'une diminution de l'apport liquidien et de l'effet natriurétique de l'hypercalcémie. Le protocole habituel comprend la perfusion de 1 à 2 litres de solutés isotoniques sur une période de 1 heure, suivie de l'administration de 20 à 40 mg de furosemide IV toutes les 2 heures. Si le traitement doit être continué, les pertes en sodium, potassium, chlore, magnésium doivent être corrigées, de même que la perte de poids . C'est cette association perfusion salée + furosémide qui constitue le traitement de base de la grande majorité des hypercalcémies sévères/aigues (calcémie > 3mmol/l), à conduire en milieu de soins intensifs.

Diminution de l'absorption intestinale de calcium : ceci peut être obtenu par l'administration orale de phosphate qui, formant un complexe insoluble, limite l'absorption intestinale; la dose habituelle est de 1gr, répartie en 4 prises journalières. Chez les sujets présentant une sarcoïdose, ou parfois un lymphome, la prednisone (20 à 40 mg/j) réduit l'hypercalcémie en quelques jours en diminuant la production de calcitriol au niveau des cellules monucléées du granulome. Le ketoconazole et la chloroquine peuvent également être utilisés.

Inhibition de la résorption osseuse : plusieurs produits sont disponibles pour abaisser la calcémie en inhibant la fonction ostéoclastique :

• calcitonine (Calcine®: ou Cibacalcine®), 4 IU/kg, par voie IM ou SC toutes les 12 heures. Non toxique, son action est rapide, abaissant la calcémie de 0,3 à 0,5 mmol/l en 4 à 6 heures. Mais elle n'est active que chez 2/3 des sujets, et son administration ne peut être reconduite au delà de 3 à 4 jours en raison de phénomène de tachyphylaxie.
• mithramycine (Mithracine®): 12 à 25 µg/kg en IV, son action est rapide avec baisse de la calcémie dès la 12° heure, et peut durer plusieurs jours, mais son renouvellement est limité par un toxicité médullaire, hépatique et rénale.
• diphosphonates : ils inhibent invitro le formation et la dissolution des cristaux d'apatite de calcium, et s'opposent à la transformation des précurseurs de l'ostéoclaste en ostéoclaste matures capable de résorber l'os. Composés non toxiques, ils sont efficaces en cas d'hypercalcémie modérée;actifs à partir du 3°-4° jour, ils sont prescrits en IV avec une perfusion salée, souvent en association avec la calcitonine. Les produits disponibles sont le clodronate disodique (Clastaban®, Lytos®) , l'acide pamidronique (Aredia®), l'acide brandonique (Bandronat®), l'étidronate (Didronel®)

Dialyse : une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, avec peu ou pas de calcium dans le liquide de dialyse, peuvent être envisagées en raison de leur efficacité, dans les cas d'hypercalcémie sévère, résitantes aux thérapeutiques précédentes, ou surtout chez les sujets insuffisants cardiaques qui ne peuvent recevoir des perfusions intraveineuses.

Traitements en voie de développement : de nombreuses recherches sont en cours pour diminuer l'action de la PTH :

• soit réduire la libération de PTH-related protéine au niveau des cellules cancéreuses par l'utilisation d'un analogue non calcémique du calcitriol (22-oxacalcitriol)
• soit réduire l'activité d'un hyperparathyroïdisme primaire : la norcalcine est un agent calcimimétique agoniste du récepteur calcium sensible et supprime la libération de PTH